Határok a gyermekgyógyászatban

Neonatológia

Ez a cikk a kutatási téma része

Emberi tej a koraszülöttek táplálásában: Megállapított és vitatott szempontok Az összes 26 cikk megtekintése

Szerkesztette
Guido E. Moro

Adományozott tejbankok olasz szövetsége (AIBLUD), Olaszország

Felülvizsgálta
Ulrich H. Thome

Lipcsei Egyetem, Németország

Antoni Gaya

Fundació Banc Sang i Teixits de les Illes Balears, Spanyolország

A szerkesztő és a lektorok kapcsolatai a legfrissebbek a Loop kutatási profiljukban, és nem feltétlenül tükrözik a felülvizsgálat idején fennálló helyzetüket.

határok

  • Cikk letöltése
    • PDF letöltése
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Kiegészítő
      Anyag
  • Exportálás
    • EndNote
    • Referencia menedzser
    • Egyszerű TEXT fájl
    • BibTex
OSZD MEG

Tekintse át a CIKKET

  • Gyermekgyógyászati ​​és Larsson-Rosenquist Alapítvány Anya-Tej-Csecsemő Kutatási Kiválósági Központ (LRF MOMI CORE), Kaliforniai Egyetem, San Diego, La Jolla, Kalifornia, Egyesült Államok

Azok a koraszülöttek, akik tápszer helyett emberi tejet kapnak, 6-10-szer kisebb valószínűséggel alakulnak ki nekrotizáló enterocolitisben (NEC), amely az egyik leggyakoribb és legpusztítóbb bélbetegség, amely az összes nagyon alacsony születési súly 5-10% -át érinti csecsemők. Összevont adatok innen: in vitro szöveti tenyésztési modellek, in vivo állatkísérletekkel végzett preklinikai vizsgálatok, valamint emberi anya-csecsemő kohorsz vizsgálatok alátámasztják azt a hipotézist, hogy az emberi tej oligoszacharidjai (HMO), komplex cukrok, amelyek az anyatejben igen bőségesek, de az anyatej-helyettesítő tápszerekben nem, hozzájárulnak az emberi tej etetésének jótékony hatásaihoz a NEC csökkentése. A hipotézis tesztelésének csaknem 20 éves hosszú útja érdekes fordulatot vett a HMO során in vivo hatékonyságvizsgálat és a szerkezet felderítése, ami arra utal, hogy az eredeti hipotézis valóban helytálló lehet, és a specifikus HMO csökkenti a NEC kockázatát, azonban az alapmechanizmusok valószínűleg eltérnek az eredetileg feltételezettektől.

A nekrotizáló enterocolitis (NEC) az egyik leggyakoribb és pusztító bélbetegség a koraszülötteknél, de a terápiás lehetőségek korlátozottak

A nekrotizáló enterocolitis (NEC) az egyik leggyakoribb és legpusztítóbb bélbetegség a koraszülötteknél [áttekintve (1)]. Az Egyesült Államokban és Kanadában a NEC átlagos előfordulási gyakorisága az 500 és 1500 g közötti születési súlyú csecsemőknél körülbelül 7%, de sokkal magasabb lehet bizonyos újszülött intenzív osztályokban (2–5). A NEC a gasztrointesztinális műtéti vészhelyzetek egyik leggyakoribb oka az újszülöttek körében, és emellett a leggyakoribb halálok a gasztrointesztinális műtétet igénylő újszülöttek körében (6–8). A NEC-betegek halálozási aránya 10-50% között mozog, és megközelíti a betegség legsúlyosabb formájú betegek 100% -át (2). A túlélők gyakran szembesülnek hosszú távú neurológiai szövődményekkel (9). A NEC nélküli csecsemők gondozásának teljes éves költségei csak az Egyesült Államokban a becslések szerint 500 millió és 1 milliárd dollár közöttiek (1, 10, 11).

A NEC kezelésére irányuló orvosi beavatkozások korlátozottak, és tipikusan magukban foglalják a bél dekompresszióját, az enterális táplálás leállítását és a széles spektrumú intravénás antibiotikumokat [áttekintve (1, 12, 13)]. A műtéti beavatkozások a lefolyó elhelyezésétől a beteg bél reszekciójáig terjednek, de ha műtétre van szükség, az eredmény gyakran gyenge.

A gyors kezdet, a fulmináns progresszió és a korlátozott kezelési lehetőségek teszik a legkívánatosabbá a NEC együttes megelőzését, mielőtt sztrájkolna. A megelőző megközelítések közé tartozik az enterális antibiotikumok alkalmazása, pre-, pro- vagy szinbiotikumok, növekedési faktorok, citokinek és glükokortikoidok beadása [áttekintve (1, 14, 15)]. Ezen megközelítések többsége azonban ellentmondásos (16–18), vagy nem igazolták azokat preklinikai vagy klinikai vizsgálatokban.

Összességében a NEC kezelésére vagy megelőzésére vonatkozó terápiás lehetőségek nagyon korlátozottak. Új, biztonságos és hatékony NEC-terápiákra van szükség sürgősen az e pusztító állapotban szenvedő koraszülöttek klinikai szükségleteinek kielégítésére.

A NEC etiológiája és patogenezise összetett és részben meghatározatlan

1.ábra. A javasolt NEC-patogenezis folyamatábrája és a HMO-k lehetséges előnyei. HMO, emberi tej oligoszacharidok; NEC, nekrotizáló enterocolitis; PAF, thrombocyta-aktiváló faktor; PNC, thrombocyta-neutrofil komplexek; ROS, reaktív oxigénfajok [módosítva Hsueh és mtsai. (19)].

A NEC előfordulása lényegesen alacsonyabb az emberi tejjel táplált csecsemőknél, összehasonlítva a tápszeres táplálékkal kezelt csecsemőkkel

Számos tanulmány kimutatta, hogy a NEC előfordulása 6-10-szer alacsonyabb az emberi tejjel táplált csecsemőknél, mint a tápszeres táplálékkal (20–23). Nem világos, hogy az anyatej-helyettesítő tápszerek összetevői kiváltják-e a NEC-t, megvédik-e az anyatejben lévő komponensek a NEC-t, vagy mindkettő kombinációja felelős-e az NEC előfordulási réséért az emberi tejjel és a tápszerrel táplált csecsemők között. A csecsemők jelentős részénél azonban továbbra is kialakul a NEC, bár kizárólag emberi tejet kapnak, és nincsenek kitéve csecsemőtápszereknek. Ezek a megfigyelések ellentmondanak annak a gondolatnak, hogy az anyatej-helyettesítő tápszerek összetevői kiváltják a NEC-t, és alátámasztják azt az elképzelést, hogy az emberi tejben lévő bioaktív komponensek megvédik a NEC-t. Az emberi tej összetételének interperszonális változása megmagyarázhatja, hogy egyes csecsemőknél miért alakul ki NEC annak ellenére, hogy emberi tejet kaptak.

Az emberi tej oligoszacharidjai (HMO) az emberi tej harmadik leggyakoribb alkotóeleme. A HMO-k segítenek kialakítani a csecsemőbél mikrobiómáját, és megelőzhetik a NEC-hez kapcsolódó diszbiózist

Az emberi tej nagy mennyiségben tartalmaz olyan komplex glikánokat (szénhidrátokat, cukrokat), amelyek nincsenek az anyatej-helyettesítő tápszerekben [áttekintve ((24–28)]], ami azt feltételezte, hogy ezek az emberi tej oligoszacharidok (HMO) legalább részben hozzájárulnak a alacsonyabb a NEC előfordulása az emberi tejjel táplált csecsemőknél. A HMO-k az emberi tej harmadik leggyakoribb összetevője (5–20 g/l), amelyet csak a laktóz koncentrációi haladnak meg (

70 g/l) és lipidek (

A HMO-k épen felszívódnak, zavarják az immunsejt-sejt kölcsönhatásokat, és csökkenthetik a NEC-hez kapcsolódó gyulladásokat.

A HMO-k nemcsak a csecsemő bél lumenében vannak jelen, hanem felszívódnak, eljutnak a szisztémás keringésbe, és épségben ürülnek a csecsemő vizeletével (32–35). Így a bél lumenében kifejtett hatások mellett a HMO-k is zavarhatják a NEC patogenezisében szerepet játszó gyulladásos kaszkádot.

Úgy gondolják, hogy a nyálkahártya neutrofil infiltráció és aktiváció a NEC patogenezisének korai kulcsfontosságú eseménye. A neutrofilek először lassulnak a véráramból, mielőtt az endoteliális sejtekhez tapadnak és vándorolnak (2A. Ábra). A neutrofil lassulást, az aktivált endoteliális sejtek „gördülését” a szelektin család adhéziós molekulái közvetítik (37). A szelektinek a szénhidrát-determinánsokhoz kötődnek, főleg Sialyl Lewis x (SLe x; NeuAcα2-3Galβ1-4 (Fucα1-3) GalNAc) (38), glikokonjugált ligandumokon. Míg az L-szelektin (CD62L) konstitutívan expresszálódik a leukocitákon, addig a P- és E-szelektinek (CD62P és E) a vérlemezkéken és az endoteliális sejteken expresszálódnak, és expressziójukat gyulladásos citokinek, például TNFa szabályozzák. NEC betegeknél a P-szelektin expresszió fokozott a bél endothelsejtjein, és szorosan korrelál a neutrofil infiltrációval (39). A P-szelektin knockout egerek védettek a PAF által indukált bélnekrózistól (40), ami jelzi a P-szelektin alapvető szerepét a NEC patogenezisében.

2. ábra. Szelektin által közvetített sejt-sejt kölcsönhatások és potenciális interferencia a HMO-kkal. (A) A leukociták a véráramból lelassulnak, mielőtt megtapadnának, és végül a gyulladás helyére vándorolnak. A kezdeti gördülést, a leukociták és az aktivált endoteliális sejtek közötti első kölcsönhatást a szelektinek közvetítik (box). A HMO-k (vörös pontok) szelektin ligandum analógokként szolgálnak, csökkentik a szelektin ligandum kötődését, és feltételezik, hogy csökkentik a leukocita gördülését és beszűrődését (módosítva a http://ley-leukocyte.liai.org után). (B) Az aktivált vérlemezkék szabályozzák a P-szelektin (CD62P) expresszióját, amely neutrofileken kötődik a P-szelektin glikoprotein Ligand-1-hez (PSGL-1), ami vérlemezke-neutrofil-komplex (PNC) képződést hoz létre és jelátviteli kaszkádot indít el a neutrofil adhéziós molekulák és reaktív oxigénfajok (ROS) termelése. A HMO-k ismét szelektin-ligandum analógokként szolgálnak, csökkentik a P-szelektin-PSGL-1 kötődést és a neutrofil aktivációt [Cerletti és mtsai. (36)]. CD62E/P, E- vagy P-szelektin; CD62L, L-szelektin; HMO, emberi tej oligoszacharid; PSGL-1, P-szelektin-glikoprotein Ligand-1.

A neutrofil aktiváció és a ROS termelés a NEC patogenezisének progressziójához vezet. A thrombocyta-neutrofil komplexek (PNC) a tapadásra és a megnövekedett ROS-termelésre alapozott neutrofilek erősen aktivált alcsoportját képviselik. A PNC képződése az ischaemia/reperfúzió után fokozódik (41, 42), amely a NEC progresszió egyik kulcseseménye. A PNC képződését az aktivált vérlemezkék P-szelektinjének kötése indítja el a neutrofilek PSGL-1-jéhez (2B. Ábra). A PSGL-1 jelátvitel indukálja a ROS termelést, valamint a CD11b/CD18 adhéziós molekulák expresszióját, amelyek megkönnyítik a neutrofil kötődést a vérlemezkékhez és az aktivált endoteliális sejtekhez (36). A P-szelektin P-szelektin antitesttel történő blokkolása teljesen gátolja a ROS termelés növekedését és a CD11b/CD18 expressziót (43), dokumentálva a P-szelektin alapvető szerepét a PNC képződésében.

Míg mind a neutrofil infiltráció, mind a neutrofil aktiváció és az ROS termelés szelektin-ligandum kölcsönhatásokat igényel, a HMO-k kimutatták, hogy hordozzák az SLex determinánsokat, ami arra utal, hogy oldható szelektin ligand analógokként hatnak (44). Valóban elsőként szolgáltattunk bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a szialilezett HMO-k keveréke csökkenti a szelektin által közvetített neutrofil gördülést és tapadást in vitro (45), valamint a PNC képződése és a neutrofil aktiváció ex vivo (46) Ebben a szakaszban azonban nem volt világos, hogy ezek-e vagy sem in vitro/ex vivo eredmények lefordítják in vivo, gátolják a legfontosabb eseményeket a NEC patogenezisében, és csökkentik vagy megakadályozzák a NEC-t.

In vivo A hatékonyság tesztelése újszülött patkánymodellben megerősíti, hogy a HMO-k csökkentik a NEC-szerű tüneteket és javítják a túlélést

Az újszülött patkányok NEC modelljét eredetileg Barlow és Santulli (47) írta le, majd később a következőképpen módosította (48): Terhes, idővel dátumozott Sprague-Dawley patkányokat indukáltak idővel. A kölyköket születésükkor azonnal eltávolították a gátról annak biztosítása érdekében, hogy ne kapjanak patkánytejet, amely oligoszacharidokat is tartalmaz. A kölyköket randomizáltuk a különböző vizsgálati csoportok egyikébe. Néhány kölyök visszatért a gátra, hogy gáttal táplált kontrollként szolgáljon. Az összes többi állat a gáttól elkülönítve maradt, hőmérséklet-és páratartalom-szabályozott inkubátorban elhelyezve, és naponta kétszer szájon át speciális rágcsáló-tápszerrel HMO-val vagy anélkül, amelyeket az egyesített emberi donortejből izoláltak. Az összes, gáttal táplált és szoptatott állatot háromszor 10 percig tartó oxigénhiánynak tettük ki egy moduláris kamrában. Minden állatot felöltünk 96 órával a szülés után; belüket összegyűjtötték, és megvizsgálták, hogy vannak-e durva nekrotikus elváltozások vagy NEC-jellemzők Pneumatosis zarnu. A terminális ileum egy részét előkészítették a H&E festésre, és vakon pontozták azokat a morfológiai változások alapján, amelyek magukban foglalják az epithelialis sloughingot, a villus ödémáját, a neutrofilek beszivárgását, a villus enterocyták apoptózisát, a kriptahiány hiperpláziáját és az epithelium rosszul beállított magjait.

A HMO beavatkozásnak óriási hatása volt az újszülött patkány NEC modelljében. Azok a kölykök, akik HMO-kat kaptak a képletükkel, szignifikánsan magasabb túlélési arányt mutattak, mint azok az alomtársak, akik nem kaptak HMO-kat (49). Bélük nem volt olyan sötét és véres, kevésbé foltos nekrózissal és kevesebb vérzéses bél, valamint intramurális gázciszta bizonyítéka volt (Pneumatosis zarnu). Ezeket a makroszkopikus megfigyeléseket összehangolták az ileum metszetek mikroszkópos értékelésével, amely azt mutatta, hogy a HMO-t kapott kölykök patológiája szignifikánsan alacsonyabb, mint azoknak az alomtársaknak, akik nem kaptak HMO-kat. Az első kísérletsorozatból arra a következtetésre jutottunk, hogy a HMO-k valóban csökkentik a NEC-szerű tüneteket az újszülött patkány modellben, sőt jelentősen javítják a túlélést.

Egy specifikus HMO, a Disialyllacto-N-Tetraose (DSLNT) a leghatékonyabb az NEC csökkentésében újszülött patkányokban, de az alapmechanizmusok valószínűleg eltérnek az eredetileg feltételezettektől

3. ábra. Disialyl-lacto-N-tetraose (DSLNT) (A) csökkenti a NEC-szerű tüneteket újszülött patkányokban, de a HMO nem tartalmazza a Sialyl Lewis X (SLe x) meghatározót (B). A Sialyl Lewis X narancssárga háttérként van kiemelve (kék kör, glükóz; sárga kör, galaktóz; kék négyzet, N-acetil-glükózamin; piros háromszög, fukóz; lila gyémánt, sziálsav).

Bár ismert, hogy a HMO-k alakítják a mikrobiális közösségeket (26–28, 31), továbbra is kihívást jelent közvetlen ok-okozati összefüggések kialakítása. Legalább két különböző forgatókönyv létezik a DSLNT, a mikrobiom és a NEC-szerű tünetek javulásának összekapcsolására: (1) A DSLNT befolyásolja a mikrobiómát, amely ezután hatással van a gazdára és javítja a NEC-szerű tüneteket, és (2) a DSLNT befolyásolja a gazdát, és a gazdaszervezet a NEC-szerű tünetek javulásához vezet, és függetlenül a mikrobiom változásához is.

A mikrobiom befolyásolásán és a NEC-hez kapcsolódó dysbiosis megcélzásán túl a HMO-k megváltoztathatják a gazda hámsejtjei vagy a gazda immunsejtjeinek válaszait is. Ezek a kölcsönhatások gyakran receptorok által közvetítettek és erősen szerkezetfüggőek, ami megmagyarázná, miért hatékony a DSLNT, de a DSLNT-ből csak egy sziálsav-rész eltávolítása hatástalanná teszi a HMO-t. Míg a szelektinek megkövetelik, hogy a glikánkötő partnereik fukozilálódjanak, és a DSLNT nincs fukozilálva, addig más glikánkötő receptorok, mint például a galektinek vagy a siglek játszanak fő szerepet az immunválaszok megkönnyítésében és modulálásában, és potenciális DSLNT célpontokat képviselnek (53.

Azóta feltártuk a DSLNT körüli kémiai teret és teszteltük in vivo kemoenzimatikusan szintetizált származékok hatékonysága az újszülött patkány NEC modelljében (54–56). Érdekes módon a HMO 2′-fukozillaktóz (2′FL), amely szerkezetileg nem kapcsolódik a DSLNT-hez, kereskedelmi forgalomban kapható, és most hozzáadódik néhány kifejezéshez az anyatej-helyettesítő tápszerek számára, mérsékelt hatást gyakorolt ​​az újszülött patkány és egér NEC modelljeiben (55, 57), de nem sikerült javítani a NEC-t malacmodellben (58). Eddig a DSLNT maradt a leghatékonyabb HMO vagy származék, amelyet eddig a NEC összefüggésében tanulmányoztunk.

Emberi anya-csecsemő kohortvizsgálatok megerősítik, hogy a DSLNT alacsonyabb NEC-kockázattal jár

Míg az újszülött patkányok NEC modelljében a HMO hatékonysági vizsgálatokból nyert adatok biztatóak, a preklinikai NEC modellek alkalmazása rágcsálókban vagy malacokban kihívást jelent (59). Az állatokat meglehetősen mesterséges sértéseknek, például külső hipoxiának és/vagy hipotermiának teszik ki. Általában maga az állatok használata tekinthető fő korlátozásnak az anatómia, a fiziológia és a patofiziológia fajok közötti különbségei miatt. Ezért egy potenciális terápia, például a DSLNT előrelépése az ellentmondásos preklinikai modellektől a kihívásokkal teli és költséges klinikai kezelési kísérletekig óriási kudarc kockázatával jár. A preklinikai modellek és a klinikai beavatkozási vizsgálatok közötti nagy szakadék csökkentésére egy közbenső megközelítést alkalmaztunk, és prospektív kohorsz vizsgálatot végeztünk anyákkal és nagyon alacsony születési súlyú (VLBW) csecsemőikkel, akik túlnyomórészt emberi tejet kaptak (60). A tanulmány azon a megfigyelésen alapul, hogy a túlnyomórészt emberi tejet kapó csecsemők egy részénél még mindig NEC alakul ki. Az emberi tej azonban nem egyenlő. Valójában a HMO összetételében erős az egyének közötti eltérés, ami azt feltételezte, hogy a NEC-t kifejlődő csecsemőknek táplált emberi tej kevesebb DSLNT-t tartalmaz, mint az emberi tej, amelyet olyan csecsemőknek táplálnak, akik nem fejlesztik ki a NEC-t.

A tanulmányt öt különböző újszülött intenzív osztályon végezték Észak-Amerikában (USA és Kanada), 200 anyát toboroztak, és elemezték a VLBW csecsemőiknek táplált emberi tej HMO-összetételét a szülés utáni első 28 napban (60). Ezután a nyolc azonosított NEC eset mindegyikét öt kontrollal hasonlítottuk össze, és logisztikai regressziót és általánosított becslési egyenletet használtunk annak bemutatására, hogy a DSLNT koncentrációk szinte az összes tejmintában szignifikánsan alacsonyabbak voltak mind a nyolc NEC esetben, összehasonlítva a kontrollokkal. Az emberi tej alacsony DSLNT-koncentrációja és a NEC közötti összefüggés nagyon szignifikáns volt (o Kulcsszavak: koraszülött, nekrotizáló enterocolitis, anyatej, csecsemőtáplálás, emberi tej oligoszacharid

Idézet: Bode L (2018) Humán tej oligoszacharidok a nekrotizáló enterokolitis megelőzésében: Utazás in vitro és in vivo Az anya-csecsemő kohortanulmányainak modelljei. Elülső. Pediatr. 6: 385. doi: 10.3389/fped.2018.00385

Beérkezett: 2018. augusztus 31 .; Elfogadva: 2018. november 21 .;
Publikálva: 2018. december 4.

Guido Eugenio Moro, a Banche del Latte Umano Donato (AIBLUD) olasz asszociáció, Olaszország

Antoni Gaya, Fundació Banc Sang i Teixits de les Illes Balears, Spanyolország
Ulrich Herbert Thome, Lipcsei Egyetem, Németország