Helmintás fertőzések, 2-es típusú immunválasz és metabolikus szindróma

Aprilianto E. Wiria

1 Parazitológiai Tanszék, Orvostudományi Kar, Indonéz Egyetem, Jakarta, Indonézia,

2 Parazitológiai Tanszék, Leideni Egyetem Orvosi Központ, Leiden, Hollandia,

Erliyani Sartono

2 Parazitológiai Tanszék, Leideni Egyetem Orvosi Központ, Leiden, Hollandia,

Taniawati Supali

1 Parazitológiai Tanszék, Orvostudományi Kar, Indonéz Egyetem, Jakarta, Indonézia,

Maria Yazdanbakhsh

2 Parazitológiai Tanszék, Leideni Egyetem Orvosi Központ, Leiden, Hollandia,

A metabolikus szindróma és a gyulladás közötti összefüggés

A metabolikus szindróma (MetS), az energiafelhasználás és -tárolás rendellenessége olyan állapotok csoportjaként jelentkezik, mint a magas vérnyomás, diszlipidémia, hasi elhízás és megváltozott glükóz-anyagcsere, ami növeli a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát ( CVD). A túlfogyasztásból, a magas kalóriatartalmú ételek beviteléből és a fizikai aktivitás hiányából vagy rendszertelenségéből álló életmód kockázati tényező a MetS kialakulásában. Ezért a MetS kezelése magában foglalja a rendszeres fizikai aktivitást, az étrend módosítását a súly és/vagy a vércukorszint csökkentése érdekében, valamint a lipidcsökkentő gyógyszerek alkalmazását.

A helmint-fertőzések összefüggenek-e a metabolikus szindrómával?

A magas jövedelmű országokban (HIC) az olyan fertőző betegségeket, mint a helminták (általában rossz higiéniával vagy higiénés viszonyokkal társulnak), viszonylag jól kontrollálják a fejlődő vagy az alacsony és közepes jövedelmű országokkal (LMIC-k) összehasonlítva, különösen az LMIC-k vidéki területein. A HIC-k egészségi problémái inkább a MetS-hez kapcsolódnak. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az LMIC-k fertőző betegségeinek infrastruktúrájának és ellenőrzésének javulása, amelyet gyakran a fertőzések (köztük a helmint-fertőzések) csökkenése követ, a különböző gyulladásos betegségek, például allergiák és autoimmunitások, valamint T2D és CVD [10].

Számos tanulmány fordított összefüggést mutatott ki a helmintás fertőzések és a gyulladásos betegségek, például az allergia, az autoimmunitás és a gyulladásos bélbetegség között, de fontos, hogy vannak olyan bizonyítékok, amelyek úgy tűnik, hogy a helminták a MetS alacsonyabb előfordulási gyakoriságával is összefüggenek [10]. Egy indiai tanulmány fordított összefüggést mutatott a nyirokcsomó filariasis és a T2D között [11], míg egy kínai vidéki közösség nemrégiben készített jelentése, amely korábban endemikus volt a schistosomiasis miatt, azt mutatta, hogy a Schistosoma japonicum korábbi fertőzése alacsonyabb MetS előfordulással járt [12]. Az éhgyomri plazma glükóz, az étkezés utáni vércukor, a HbA1c és az inzulinrezisztencia, valamint a triglicerid és az alacsony sűrűségű koleszterin szintje fordítottan összefüggésben állt a korábban bejelentett S. japonicum fertőzéssel. Ennek alátámasztására azt is megállapítottuk, hogy Indonéziában a helmint fertőzések az inzulinérzékenység javulásával járnak (Wiria et al., Cikk, publikálatlan).

Egy indonéziai vidéki tanulmányban kimutattuk, hogy a felnőttek bélféreg-fertőzései negatívan társultak a CVD kockázati tényezőihez, például a testtömeg-indexhez (BMI), a derék-csípő arányhoz (WHR) és a lipidszintekhez [13]. . Ugyanebben a tanulmányban nem találtunk összefüggést a jelenlegi helmintás fertőzések és a carotis intima media vastagsága (cIMT) között [13]. Ez nem biztos, hogy meglepő, mivel ezen a területen az egyének CIMT-je nagyon alacsony volt a HIC-ekben élő azonos korú egyénekhez képest [14], ami megnehezítené bármilyen jótékony hatás kimutatását. Megállapításunkat egy másik tanulmány is alátámasztja, amely kutyákban vizsgálta az érelmeszesedést [15]. A szerzők arról számoltak be, hogy az Opistorchis felineus fertőzés alacsonyabb szérum koleszterinszinttel társult, és az aorta érelmeszesedésének negatív előrejelzője volt.

Összességében csábító feltételezni, hogy a helmint fertőzések védhetnek a MetS ellen, így csökkentve a T2D és/vagy CVD későbbi kialakulásának kockázatát.

Mi a lehetséges mechanizmus a helmintusok és a metabolikus szindróma közötti társulás mögött?

Asztal 1

Egér törzs	Helmintus fertőzés/kivonat	Megállapítások	Hivatkozások
(A) ApoE -/- egerek vagy (B) véletlenszerűen tenyésztett TO egerek	S. mansoni fertőzés	• Csökkentett teljes szérum koleszterinszint (mind A, mind B), valamint HDL és LDL koleszterin (B).	[26]
• Csökkent ateroszklerotikus elváltozás (A).
(C) ApoE -/- vagy (D) vad típusú (WT) C57BL/6 egerek	Fagyasztott S. mansoni tojások	• Csökkentett összszérum koleszterin (C és D) és LDL (C).	[27]
• Nincs hatással az ateroszklerotikus elváltozás kialakulására (C).
• Fokozott Th2 citokinválasz a Th1 citokinek befolyásolása nélkül (C).
• A makrofágok megnövekedett aránya a peritoneális üregben (C).
• A makrofágok fokozott képessége az LDL felvételére, de nem acetilezett LDL (D).
(E) ApoE -/- egerek vagy (F) TO egerek	S. mansoni fertőzés, élő S. mansoni petesejtek, SEA és SmECS	• A szabadalmaztatott biszexuális féregfertőzés csökkentette a szérum koleszterinszintjét (F) és a máj lipidjeit (E és F).	[19]
• Az egynemű féregfertőzés nem csökkentette jelentősen a szérum koleszterinszintjét (E, F).
• Élő petesejtek, SEA és SmECS csökkentik a szérum koleszterinszintjét (F).
• Az egynemű fertőzés, a SEA és az smECS nem befolyásolta a máj lipidjeit (F).
WT C57BL/6 egerek	N. brasiliensis fertőzés	• Javított inzulinérzékenység és glükóz tolerancia.	[17]
• Csökkent perigonadal zsírszövet súly.
• Megnövekedett periogonadalis zsírszöveti eozinofilek.
• Csökkent teljes zsírszöveti makrofágok.
(G) WT (H) IL-10 -/- vagy (I) Fxr-α -/- (Nr1h4) C57BL/6J egerek	TENGER	• Javított inzulinérzékenység és glükóz tolerancia IL-10-függő módon (G és H).	[21]
• Fokozott keringő IL-4 és IL-10 (G).
• Elősegítette az M2 és metabolikus gének expresszióját és csökkentette az M1 gének expresszióját az epididymális zsírszövetben (G).
• Védett a máj steatosisától és elnyomja a lipogén gén expressziót (g)
• Csökkent lipogenezis az Fxr-α (G, I) aktiválásával.
(J) WT (K) STAT6 (-/-) (L) IL-13 (-/-) C57BL/6 egér	N. brasiliensis fertőzés	• Csökkentett diéta okozta súlygyarapodás és elősegítette a fogyást elhízott egerekben (J-ben).	[28]
• Csökkent epididimális és barna zsírszövet tömeg és keringő leptin (J).
• Javított glükóz tolerancia és éhomi vér inzulin (J).
• A bél glükóz felszívódásának csökkenése, a glükóz transzporterek csökkent expressziójával társítva (J).
• Csökkent máj steatosis és befolyásolta a lipid anyagcserével kapcsolatos gének expresszióját (J).
• A Th2-citokinek szabályozott génexpressziója különböző szervekben, beleértve az epididymális zsírt is (J).
• Az Arg2 és YM1 M2 markerek fel-szabályozott génexpressziója epididimális zsírban (J)
• A máj steatosisának súlycsökkenése és gyengülése részben vagy egészben függött az IL-től-
• 13 és STAT6 (J, K, L)
(M) LDLR -/- vagy WT (N) c57BL/6 egerek	TENGER	• A lép Th2 gének indukált felszabályozása (M)	[20]
• Indukált gyulladásgátló peritoneális makrofágok, de nem befolyásolták az M2 génexpressziót (M).
• Csökkent szisztémás gyulladás a myeloid szinten (M).
• Csökkent plazmakoleszterin a VLDL- és LDL-méretű részecskékben (M).
• Attenuált atherosclerosis kialakulás és csökkent plakkos nekrózis (M).
• In vitro a SEA-val kezelt makrofágok gyulladásgátló fenotípust mutattak, és kevésbé tapadtak az aktivált endotheliumra (N).

Az apoE -/- egerek felhasználásával végzett vizsgálat során kimutatták, hogy az S. mansoni petesejtekből felszabaduló faktorok lipidcsökkentő hatásúak [19]. Nemrégiben egy másik modell (c57BL/6 LDLR -/- egerek) jelentése kimutatta, hogy az S. mansoni-oldható tojásantigén (SEA) gyulladáscsökkentő makrofágokat indukál, amelyek csökkenthetik a szisztémás gyulladást, gyengíthetik az érelmeszesedés kialakulását és gátolják a lepedék nekrózisát. [20]. Sőt, Bhargava et al. [21] kimutatták, hogy a lakto-N-fukopentóz III, egy immunmoduláló glikán, amely megtalálható az emberi tejben és annak parazita helmintákon található Lewis-X-része (SEA-ban), javíthatja az inzulinérzékenységet a fehér-zsírszövet-inzulin jelátvitelének fokozásával. az IL-10 termelés indukcióján keresztül. Az, hogy a helmintfertőzések hasonló változásokhoz vezetnek-e az embereknél, még mindig további vizsgálatokat igényel. Egy nemrégiben végzett kutatás során azt találtuk, hogy az összes immunglobulin E (IgE), amely a helmint fertőzésekkel társul, az éhomi vércukorszint és a lipidszint csökkenésével járt együtt [13]. Az 1. ábrán azt a sémát mutatjuk be, amely bemutatja a gyulladás szerepét a T2D és a CVD kialakulásában helmint fertőzések hiányában és jelenlétében. .

Van-e még több IgE és CVD?

Állatmodellekben vizsgálták a teljes IgE és a CVD közötti kapcsolatot helminták hiányában. Wang és mtsai. számoltak be arról, hogy az IgE a CVD-hez kapcsolódik azáltal, hogy makrofágokon kötődik az FcεR1α-hoz, hogy elősegítse a plakk instabilitását [22]. Arról is beszámoltak, hogy az IgE-szint magasabb volt CVD-ben szenvedő alanyokban, különösen instabil anginában és akut koszorúér-eseményekben szenvedőknél. Kínában egy városi területen az IgE és a kimáz, egy hízósejt-proteáz magasabb szintjét jelentették a T2D potenciális kockázati tényezőjeként [23], [24]. Ezek a tanulmányok ellentétben állnak azzal a megállapításunkkal, miszerint a magas összes IgE a csökkent éhgyomri glükózzal és lipidekkel jár együtt [13]. Egy újabb munka azonban azt sugallja, hogy kétféle IgE létezik, amelyek különböző válaszreakciókat váltanak ki, ha a hízósejtek Fcε-receptoraihoz kötődnek [25]. Az egyik az IgE, amelynek nagy affinitása van, és az antigénjéhez kötődve képes elindítani a hízósejtek degranulációját és anafilaxiáját, míg a másik az alacsony affinitású IgE, amely funkcionálisan kevésbé aktív. Annak vizsgálata, hogy az IgE hogyan vesz részt a MetS patogenezisében, és hogyan különböznek az IgE biológiai aktivitásai a helmint fertőzések hiányában vagy jelenlétében, új betekintést nyerhet a lehetséges MetS patogenezisbe és kezelésekbe.

A Helminth-fertőzések és a MetS feltörekvő területe

Csábító feltételezés, hogy az olyan területek MetS elleni lehetséges védőhatása, amelyek olyan területeken élnek, ahol a helminták nagyon endémiásak, erős gyulladáscsökkentő és módosított válaszok jelenlétén alapul (1. ábra). Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez kellően erőteljes longitudinális vizsgálatokra van szükség egy randomizált, kettős-vak, anthelmintikus-placebo-kontrollos vizsgálat formájában, amely feltárhatja, hogy a féreghajtás vezet-e MetS-hez. Egy másik módszer az lenne, ha helmintákkal fertőznék a MetS-t, hogy felmérjék, javíthatja-e a kezelés a MetS-t. Csak ezután lehet áthidalni a különbséget az állatmodellekben elért eredmények és az emberi helyzet között. Ezután érdekes lehet tesztelni, hogy mely helminták vagy melyik termékük használható a gyulladásos válaszok módosítására a T2D vagy CVD kezeléseként, ahogyan ez jelenleg az allergia, az autoimmunitás és a gyulladásos bélbetegségek területén történik [10].

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Leonie Hussaarts-nak, hogy segített az asztalnál, és Bruno Guigas-nak, aki segített a figurának és kritikusan olvasta a kéziratot. A szerzők elnézést kérnek azoktól a kollégáktól, akiknek papírjait helykorlátozások miatt nem lehetett idézni.