Hiperkinetikus mozgászavarok

Új kezeléseket hagytak jóvá 2017-ben a tardív dyskinesia, a Parkinson-diszkinézia és a Huntington-choreában.

Laxman Bahroo, DO; Mazen T. Elkurd, DO; és Fernando Pagan, orvos

Mozgászavarokban 2017 a hiperkinetikus állapotok éve volt. Történelmileg a legtöbb mozgászavar-terápia a Parkinson-kór (PD) vagy a nem motoros tünetek kikapcsolási idejének kezelésére összpontosult. A hiperkinetikus mozgászavarok terápiás lehetőségei korlátozottak. 2017-ben 3 új ügynököt hagytak jóvá (táblázat). Ezek közül 2 a betegség állapotainak első elérhető kezelése előzetesen jóváhagyott terápiák nélkül. Tardív diszkinézia (TD), Parkinson-diszkinézia és Huntington-kór.

Tardív diszkinézia

A TD-t először 1964-ben jellemezték a neuroleptikus gyógyszereknek való kitettség mellékhatásaként. A dopamin-receptor blokkoló (DRB) szereknek kitett személyek körülbelül 9% -ánál TD alakul ki. 1,2 A tardív rendellenességek a tipikus koreiform, athetoid és dystonic, a kevésbé gyakori remegés, tik, myoclonus és akathisia, illetve ezek kombinációi között változnak. A TD tipikusan az orális-bukkális-nyelvi régiót foglalja magában, de magában foglalhatja a nyakat, a törzset, a végtagokat, sőt a garat és a rekeszizmokat is. 3 TD keletkezik a dopamin receptorok D2 osztályának blokkolásával és túlérzékenységével. Az életkor, a DRB-kezelés időtartama, a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés, a női nem, valamint az afrikai vagy ázsiai etnikai hovatartozás összefüggésben van a TD kialakulásának fokozott kockázatával. 4 A használatban lévő DRB szerek dózisának csökkentésére irányuló kísérletek lehetetlenek vagy sikertelenek a páciens mögöttes pszichiátriai problémáinak kezelése miatt. Az antikolinerg szerek nem kezelik hatékonyan a TD mozgásait. 2017 előtt csak a tetrabenazin bizonyította, hogy hatékonyan csökkenti a TD mozgását, de a dózisra reagáló mellékhatások korlátozták a hatékony dózisra való titrálást. 5.

Valbenazin
A valbenazin (Ingrezza; Neurocrine Biosciences, San Diego, Kalifornia) a vezikulum monoamin transzporter-2 (VMAT-2) inhibitor. A valbenazin feltételezett mechanizmusa, hogy a VMAT-2 gátlás csökkenti a vezikulába csomagolt dopamin mennyiségét, így kevesebb dopamin áll rendelkezésre a felszabaduláshoz a szinapszisban. Úgy gondolják, hogy a szinapszisban a dopamin ezt követő csökkentése csökkenti a túlérzékeny D2 receptorok stimulációját, ezáltal csökkentve a kóros akaratlan mozgásokat. A Valbenazine volt az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) által jóváhagyott első szer a TD-ben szenvedő betegek kezelésére.

A valbenazin 40 mg-os és 80 mg-os dózisa egyaránt szignifikánsan csökkenti a TD mozgását a betegeknél, a kóros akaratlan mozgások skálája (AIMS) pontszám alapján mérve, és a placebót kapó betegek TD mozgásaival összehasonlítva. A 80 mg-os dózist kapó betegeknél az AIMS-pontszám nagyobb mértékben csökkent, mint azoké, akik 40 mg-os dózist kaptak. Hosszú távú, nyílt kiterjesztésű kezelés során a valbenazinnal végzett kezelés 48 hétig tartósan csökkentette a TD tüneteit. A 40 mg-os és a 80 mg-os dózis egyaránt jelentős és tartós csökkenést mutat a TD tüneteiben. A kimosási szakaszban a betegek AIMS-pontszáma visszatért a kezelés előtti kiindulási értékre a valbenazin abbahagyásával. Nincs bizonyíték arra, hogy a valbenazin parkinsonizmust vagy az alapul szolgáló pszichiátriai állapotok súlyosbodását eredményezné. A valbenazin fő mellékhatása a placebóhoz képest a szedáció. 8.

Deutetrabenazin
A deutetrabenazin (Austedo; Teva Neuroscience, Kansas City, MO) az FDA által jóváhagyott VMAT-2-gátló Huntington-kórral (HD) összefüggő choreában szenvedő betegek kezelésére és TD-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére. A fő különbség a tetrabenazin és a deutetrabenazin között a deutérium, amely a hidrogént a tetrabenazin molekula kulcsfontosságú pontjaiban helyettesíti. A deutérium a természetben előforduló molekula, amelyben a hidrogénhez képest több neutron található. A tetrabenazin hidrogénatomjainak deutérium atomokkal történő helyettesítése a deutetrabenazin előállításához szignifikánsan eltérő farmakokinetikai profilt eredményez a 2 gyógyszer között. A deutérium-szén kötés 6-10-szer erősebb, mint a hidrogén-szén kötés, így az aktív metabolitok metabolikus lebontása több időt vesz igénybe, így a terápiás metabolitok felezési ideje körülbelül 10 órára hosszabbodik meg. A deutetrabenazin adagolását a hatáshoz lehet titrálni, és naponta kétszer adható be.

Parkinson-kór diszkinézia

A PD diszkinézia gyakran zavarja a betegeket, és zavart okoz társadalmi helyzetekben. Súlyos esetben a PD diszkinézia a funkcionális állapot és az életminőség csökkenéséhez vezethet. A PD diszkinézia kezelési lehetőségei korlátozottak. A levodopa dózisának csökkentése segíthet, de ez gyakran a PD tünetek csökkentett kontrolljának árán történik. Egy másik megközelítés a levodopa dózisának frakcionálása, amely gyakoribb, de kisebb dózisokat eredményez, vagy kiegészítő gyógyszer hozzáadása a stabilabb dopaminerg stimuláció érdekében. 1 A mély agyi stimuláció hatékonyan javítja a PD diszkinéziát, bár a benne rejlő invazivitás és szigorú kritériumok a betegek egy kisebb csoportjára korlátozzák a használatát. 13-15

Az N-metil-A-aszpartát (NMDA) receptor szerepet játszik a diszkinézia patogenezisében. Az amantadinnak, amelyet először az 1960-as években mutattak be parkinson-ellenes gyógyszerként, antidiszkinetikus hatásai vannak az NMDA receptor antagonizmusának tulajdonítva. 16-18 Sajnos az amantadin alkalmazását korlátozta az antidyskinesia előnyeinek elvesztése a kezelés több hónapja a tachyphylaxis miatt. A terápiás adagolás és az amantadin káros hatásainak egyensúlya szintén kihívást jelentett. 18-20 Az azonnali felszabadulású amantadin C-szintű ajánlást kapott az Amerikai Neurológiai Akadémiától, mivel „valószínűleg hatékonyan képes csökkenteni a dyskinesiát”. 21

Kiterjesztett kibocsátású amantadin
Az amantadin (Gocovri; Adamas, Emeryville, Kalifornia) új, nyújtott hatóanyag-leadású készítménye naponta egyszer lefekvés előtt, az első FDA által jóváhagyott kezelés a PD dyskinesia kezelésére. A nyújtott hatóanyag-leadású készítmény lassú, egyenletes gyógyszerfelszabadulást biztosít éjszaka alvás közben, és a nap legaktívabb óráiban éri el az optimális szérumszintet. Ez viszont a gyógyszer vérszintjében körülbelül kétszerese az azonnali felszabadulású amantadinnál tapasztalt szintnek, és jelentősen csökkenti az amantadin titrálási kihívásait. 22-25

2 olyan klinikai vizsgálat volt, amely az elnyújtott felszabadulású amantadin sarkalatos adatait szolgáltatta. A vizsgálatokba 126, illetve 77 résztvevőt vontak be; a diszkinézia csökkenését a standardizált Unified Dyskinesia Rating Scale (UDysRS) segítségével mértük. Az elhúzódó felszabadulású amantadinnal kezelt betegeknél a dyskinesia 37–46% -kal csökkent a placebóval kezelt betegekéhez képest. A különbség a vizsgálat egész ideje alatt fennmaradt. 25,26 nyújtott hatóanyag-leadású amantadin összességében jól tolerálható volt. A leggyakrabban előforduló mellékhatások a hallucinációk, az ortosztatikus hipotenzió és a livingo reticularis voltak, és ezeket általában enyhe kategóriába sorolták. A vizuális hallucinációk voltak a leggyakoribb ok a kiterjesztett felszabadulású amantadin leállításának.

Az nyújtott hatóanyag-felszabadulású amantadint egy nyílt, hosszú távú kiterjesztési vizsgálatban tanulmányozták, és a kezelt betegek tartósan csökkentették a dyskinesiát. A gyógyszert jól tolerálták, a betegek 80% -a 88 hétig folytatta a gyógyszer szedését. Ebben a vizsgálatban 61 mély agyi stimulációval kezelt beteg vagy olyan betegek vettek részt, akik korábban dyskinesiát tapasztaltak az azonnali felszabadulású amantadin szedése alatt. A 24,27 kiterjesztett kibocsátású amantadin a diszkinézia kezelésének és a PD orvosi optimalizálásának jelentős kielégítetlen igényével foglalkozik.

Huntington-kór

Huntington kóréja a HD motoros megnyilvánulása. A Chorea a test különféle részeit érintő akaratlan mozgásokat ismerteti, amelyek befolyásolják a járást, a napi funkciókat és a társas interakciókat. 28.

Deutetrabenazin
Az First-HD vizsgálat 12 hetes deutetrabenazin kezelés choreára gyakorolt hatásait vizsgálta HD-ben szenvedő betegeknél, akik nem szedtek dopaminreceptor-blokkolókat vagy modulált gyógyszereket. 29 A teljes maximális chorea (TMC) pontszám 21% -kal csökkent, miután egy hét mosás után visszatért a kiindulási értékhez. A deutetrabenazinnal kezelt betegeknél javult a betegek globális változásának benyomása, a klinikus globális változásának benyomása, a rövid forma – 36 fizikai funkcionális alskála és a teljes motoros pontszám is, összehasonlítva a placebót szedő betegekkel. A abbahagyás aránya csak 2% volt mind a deutetrabenazint szedő, mind a placebót szedő csoportban. Az öngyilkossági gondolatok a deutetrabenazint szedő betegek 2% -ánál fordultak elő, szemben a placebót szedők egyikével sem. Depresszió a deutetrabenazint szedő betegek 4% -ában, a placebót szedők 7% -ában fordult elő. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a deutetrabenazin képes kezelni a chorea-t HD-ben, jobban tolerálható, mint a korábbi kezelések, és átalakíthatja a HD-ben szenvedő betegek ellátását.

Összegzés

A TD-vel, PD-diszkinéziával vagy HD-vel élők közül soknak korlátozott terápiás lehetőségei vannak. Ezeknek a gyógyszereknek a rendelkezésre állása csökkenti az ilyen állapotú betegek funkcionális károsodását. Mindhárom gyógyszer új gyógyszerkészítmény a már meglévő gyógyszerekről vagy új gyógyszerekről, amelyek célja az elődöknél könnyebb adagolás, jobb hatékonyság és tolerálhatóság biztosítása. A gyógyszereket abban a betegségben vizsgálták, amelynek mindegyikét jóváhagyták, beleértve a betegségspecifikus biztonsági méréseket is. Remélhetőleg az új terápiák lendülete más hiperkinetikus mozgászavarok, például generalizált dystonia, tic rendellenességek és Tourette-szindróma kezelésére ad lehetőséget.

1. Fahn S, Jankovic J, Hallett M. A mozgászavarok alapelvei és gyakorlata. Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences; 2011.

2. Dhir A, Schilling T, Abler V, Potluri R, Carroll B. A tardív dyskinesia epidemiológiájának becslése az Egyesült Államokban. Ideggyógyászat. 2017; 88 (16 S): P2.018.

3. Waln O, Jankovic J. A tardív dyskinesia frissítése: a fenomenológiától a kezelésig. Remegés egyéb hiperkinetikus mozg. 2013; 3: online megjelent július 2-án.

4. Brasic J, Benbadis S. Tardive Dyskinesia. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/1151826. Publikálva 2017. április 23-án. Hozzáférés: 2018. március 20.

5. Ondo WG, Hanna PA, Jankovic J. Tetrabenazin kezelés tardív diszkinézia esetén: értékelés randomizált videokazetta protokollal. Am J Pszichiátria. 1999, 156 (8): 1279-1281.

6. Hauser RA, Factor SA, Marder SR és mtsai. KINECT 3: 3. fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat a valbenazinnal tardív dyskinesia miatt. Am J Pszichiátria. 2017; 174 (5): 476-484.

7. Factor SA, Remington G, Comella CL és mtsai. A valbenazin hatásai tardív diszkinéziában szenvedő résztvevőknél: az 1 éves KINECT 3 kiterjesztéses vizsgálat eredményei. J Clin Pszichiátria. 2017; 78 (9): 1344-1350.

8. Ingrezza [csomag]. 2017. San Diego, Kalifornia: Neurocrine Biosciences. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209241lbl.pdf. Hozzáférés: 2018. március 25.

9. Austedo [csomag]. 2017. Kansas City, MO: Teva Neuroscience. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208082s000lbl.pdf. Hozzáférés: 2018. március 20.

10. Tung R. Deutériumot tartalmazó gyógyszerek kifejlesztése. Innov Pharm Technol. 2010; 32: 1–4.

11. Fernandez HH, Factor SA, Hauser RA és mtsai. A deutetrabenazin randomizált, kontrollált vizsgálata tardív dyskinesia esetén: Az ARM-TD vizsgálat. Ideggyógyászat. 2017; 88 (21): 2003-2010.

12. Anderson KE, Stamler D, Davis MD és mtsai. Deutetrabenazin akaratlan mozgások kezelésére tardív dyskinesiában szenvedő betegeknél (AIM-TD): kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, 3. fázisú vizsgálat. Lancet Pszichiátria. 2017; 4 (8): 595-604.

13. Huot P, Johnston TH, Koprich JB, Fox SH, Brotchie JM. Az L-DOPA által kiváltott dyskinesia farmakológiája Parkinson-kórban. Pharmacol Rev. 2013; 65 (1): 171.

14. Portman AT, van Laar T, Staal MJ, Rutgers AWF, Journee HL, Leenders KL. Az előrehaladott Parkinson-kórban a subthalamicus mag krónikus stimulálása napi szinten növekszik, diszkinézia nélkül. Parkinsonizmus Relat Disord. 2006; 12 (3): 143-148.

15. Kim JH, Chang WS, Jung HH, Chang JW. A subthalamus mély agyi stimuláció hatása a levodopa által kiváltott dyskinesiára Parkinson-kórban. Yonsei Med J. 2015; 56 (5): 1316-1321.

16. Toda H, Saiki H, Nishida N, Iwasaki K. Frissítés a mély agyi stimulációról dyskinesia és dystonia esetén: irodalmi áttekintés. Neurol Med Chir (Tokió). 2016; 56 (5): 236-248.

17. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. Az amantadin hatása a levodopa által kiváltott dyskinesiákra Parkinson-kórban: kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Clin Neuropharmacol. 2000; 23: 2.

18. Thomas A, Iacono D, Luciano AL, Armellino K, Di Iorio A, Onofrj M. Az amantadin előnyének időtartama súlyos Parkinson-kór dyskinesiájában. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2004; 75 (1): 141-143.

19. Schwab RS, Anglia AC, ifj., Poskanzer DC, Young RR. Amantadin a Parkinson-kór kezelésében. JAMA. 1969; 208 (7): 1168-1170.

20. Factor SA, Molho ES. Az amantadin átmeneti előnyei a Parkinson-kórban: A mítosz tényei. Mov Disord. 1999; 14 (3): 515-517.

21. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE és mtsai. Gyakorlati paraméter: Parkinson-kór kezelése motoros ingadozásokkal és dyskinesiával (bizonyítékokon alapuló áttekintés). Ideggyógyászat. 2006; 66 (7): 983.

22. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA és mtsai. Az amantadin kiterjesztett felszabadulása a Parkinson-kórban levodopa által kiváltott diszkinézia esetén (EASED tanulmány). Mov Disord. 2015; 30 (6): 788-795.

23. Gocovri (TM) [csomagolás]. 2017. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208944lbl.pdf. Hozzáférés: 2017. november 14.

24. Hauser RA, Pahwa R, Tanner CM és mtsai. ADS-5102 (amantadin) kiterjesztett hatóanyag-leadású kapszulák levodopa által kiváltott diszkinézia esetén Parkinson-kórban (EASE LID 2 tanulmány): egy nyílt biztonsági vizsgálat időközi eredményei. J Parkinsons Dis. 2017; 7 (3): 511-522.

25. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA és mtsai. ADS-5102 (amantadin) kiterjesztett hatóanyag-leadású kapszulák levodopa által kiváltott diszkinézia esetén Parkinson-kórban (EASE LID tanulmány): randomizált klinikai vizsgálat. JAMA Neurol. 2017; 74 (8): 941-949.

26. Oertel W, Eggert K, Pahwa R és mtsai. Randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat az ADS-5102 (amantadin) nyújtott hatóanyag-leadású kapszulákkal a levodopa által kiváltott dyskinesia kezelésére Parkinson-kórban (EASE LID 3). Mov Disord. 2017; 32 (12): 1701-1709.

27. Isaacson SH, Pahwa R, Tanner CM és mtsai. Az ADS-5102 csökkentette a motoros szövődményeket Parkinson-kórban (PD) szenvedő, diszkinéziában szenvedő betegeknél, amantadin IR-ről (AMT-IR) váltottak: Alcsoportelemzés egy folyamatban lévő nyílt címkés 3. fázisú tanulmányból (EASE LID 2). Poszter a: XXIII Neurológiai Világkongresszuson (WCN); 2017. szeptember 16 .; Kiotó, Japán.

28. Nance MA, Paulsen JS, Rosenblatt A, Wheelock V. Orvosi útmutató a Huntington-kór kezeléséhez. 3. kiadás (Lovecky D, Tarapata K, szerk.). Huntington Disease Society of America; 2015. http://hdsa.org/wp-content/uploads/2015/03/PhysiciansGuide_3rd-Edition.pdf. Hozzáférés: 2018. március 20.

29. Frank S, Testa CM, Stamler D és mtsai. A deutetrabenazin hatása a choreára Huntington-kórban szenvedő betegek körében: randomizált klinikai vizsgálat. JAMA. 2016; 316 (1): 40-50.

Laxman Bahroo, DO

Egyetemi docens, Neurológiai Tanszék
Medstar Georgetown Egyetemi Kórház
Washington DC

Mazen T. Elkurd, DO

Rezidens orvos, Neurológiai Osztály
Medstar Georgetown Egyetemi Kórház
Washington DC

Fernando Pagan, orvos

Professzor, Neurológiai Tanszék
Medstar Georgetown Egyetemi Kórház
Washington DC

Közzétételek

L. Bahroo honoráriumot és tanácsadási díjat kapott Abbvie-től, Acadia-tól, Adamas-tól, Allergan-tól, Cynapsus-tól, Ipsentől, Lundbeck-től, a Neurocrine-től, a Teva HNeuroscience-től, az UCB-től és az USA Orld Meds-től. Kutatási támogatásokat kapott a Teva Neuroscience-től, az Ipsentől és az US World Meds-től. Kutatási támogatásokat kapott a Teva Neuroscience-től, az Ipsentől és az US World Meds-től.

F. Pagan honoráriumot és tanácsadási díjat kapott Abbvie-től, Acadia-tól, Adamas-tól, a Pfizer-től, a Tevától és az US World Meds-től.

M. T. Elkurdnek nincs olyan kapcsolata, amelyet nyilvánosságra kellene hozni.

Tremoros betegek értékelése

Steven J. Frucht, MD

Akcióremegés és járási egyensúlyhiány az esetleges kognitív hanyatlással

Julia Gex; Ying Liu, orvos; és Maureen A. Leehey, MD

E havi szám

Adam M. Staffaroni, PhD; Elena Tsoy, PhD; Jack Taylor, BS; Adam L. Boxer, MD, PhD; és Katherine L. Possin, PhD

Nupur Ghoshal, MD, PhD

Ajay Sood, PhD; és David Bennett, MD

Nupur Ghoshal, MD, PhD

Zehra Farzal, orvos; Orvos, Guillaume Lamotte; Elizabeth Mundel, orvos; Laxman B. Bahroo, DO; és Fernando L. Pagan, MD

Iratkozzon fel, hogy új figyelmeztetéseket és híreket kapjon a Practical Neurology®-tól.

Ajay Sood, orvos, PhD; és David Bennett, MD

Nupur Ghoshal, MD, PhD

Zehra Farzal, orvos; Orvos, Guillaume Lamotte; Elizabeth Mundel, orvos; Laxman B. Bahroo, DO; és Fernando L. Pagan, MD