Javult a szívműködés és az étrendi zsírsavcsere, mérsékelt súlycsökkenés után csökkent glükóztolerancia esetén

Endokrinológiai osztály, Orvostudományi Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada; és

Endokrinológiai osztály, Orvostan Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada; és

Endokrinológiai osztály, Orvostudományi Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada; és

Endokrinológiai osztály, Orvostan Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada; és

Endokrinológiai osztály, Orvostan Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada; és

Endokrinológiai osztály, Orvostan Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada; és

Nukleáris Orvosi és Radiobiológiai Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada

Nukleáris Orvosi és Radiobiológiai Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada

Endokrinológiai osztály, Orvostan Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada; és

Endokrinológiai osztály, Orvostan Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada; és

Nukleáris Orvosi és Radiobiológiai Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada

Endokrinológiai osztály, Orvostudományi Tanszék, Université de Sherbrooke, Québec, Kanada; és

Az újranyomtatási kérelmek és egyéb levelezések címe: A. Carpentier, Endokrinológiai Osztály, Sherbrooke Centre hospitalier universitaire, Sherbrooke, Québec, Kanada J1H 5N4 (e-mail: [email protected]).

Absztrakt

a kóros zsírsav-anyagcsere fő szerepet játszik az inzulinrezisztencia és a rendezetlen glükóz homeosztázis kialakulásában (11). Metabolikus nyomjelző embereken végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy a prediabetikus és a cukorbetegek zsírszövetei az étkezés utáni zsírsavakat nem hatékonyan tárolják az étkezés utáni állapotban (3, 6). Ez pedig az étkezés közbeni triglicerid (TG) és/vagy a nem észterezett zsírsav (NEFA) szintjének növekedésével jár együtt az étrendi zsírsavak „átterjedéséből” a szisztémás keringés felé, aminek következtében megnő az étrendi zsírsavak áramlása a sovány szövetek felé (5, 33 ). Ez a zsírsav-átterjedés közvetlenül összefügg a hasi elhízás jelenlétével a 2-es típusú cukorbetegeknél (29). Ebből azonban nem feltétlenül következik az, hogy a zsírsavak felvétele az összes sovány szövetben megnövekedett az étkezés utáni állapotban (20).

Nemrégiben kifejlesztettünk egy noninvazív módszert a 14 (R,S) - [18F] -fluor-6-tia-heptadekánsav (18 FTHA), hosszú szénláncú zsírsavanalóg, pozitronemissziós tomográfia (PET) képalkotással az étrendi zsírsavak szervspecifikus felosztásának értékelésére emberben (21 ). Ezzel a módszerrel mind a cukorbeteg patkányokban (26), mind a csökkent glükóztoleranciában szenvedő alanyokban (22) megmutattuk a szívizom étrendi zsírsavfelvételének növekedését, amely a bal kamrai funkció csökkenésével és az energetikai hatékonysággal társult.

Jelen tanulmány célja annak meghatározása volt, hogy az életmód változása, amely mérsékelt súlycsökkenést, javult glükóz toleranciát és inzulinérzékenységet eredményez (10, 14), javíthatja-e a szívproblémák étkezés utáni metabolikus és funkcionális rendellenességeit a csökkent glükóztolerancia esetén.

A vizsgálat résztvevői.

1. táblázat: A résztvevők jellemzői és az életmódbeli beavatkozás hatása

Az értékek olyan átlagok, amelyek zárójelben 95% -os konfidenciaintervallummal (CI) szerepelnek. 6MWT, 6 perces séta teszt; BMI, testtömeg-index; HOMA-IR, az inzulinrezisztencia homeosztatikus modellje; NEFA, nem észterezett zsírsav; TG, triglicerid; AUC, a görbe alatti terület. P értékek a Wilcoxon-tesztből származnak.

Kísérleti protokollok.

Az alanyokat arra utasították, hogy izokalorikus étrendet kövessenek (0% alkohol, 15% fehérje, 30% zsír és 55% szénhidrát) 48 órával az egyes kísérleti protokollok előtt. Érkezéskor megmérjük a testtömeget, a magasságot és a derék kerületét, és a sovány testtömeget elektromos bioimpedanciával határozzuk meg (Hydra ECF/ICF; Xitron Technologies, San Diego, Kalifornia). Az intravénás katétert az egyik alkarba helyeztük infúzió céljából, a másikat pedig egy disztális vénába helyeztük az ellenoldali karban, amelyet fűtőbetétben (~ 55 ° C) tartottak vérvétel céljából.

Minden résztvevő 4 hét múlva két 6 órás étkezés utáni kísérleti protokollon ment keresztül (A1 és B1) és 52 ± 4 hét után (A2 és B2) az életmódbeli beavatkozás kezdete. A két protokoll (A1 vagy A2 és B1 vagy B2) véletlenszerű sorrendben végeztük. Mind a négy étkezés utáni metabolikus protokollban standard folyékony ételt készítettek a leírtak szerint (29), és a résztvevők elfogyasztották. Az étkezés per os bevitele 400 ml-nek felelt meg 20 perc alatt, összesen 906 kcal [az amerikai felnőttek napi kalóriabevitelének mediánja (1/3 (16), 33 g vagy 33% zsír, 34 g vagy 17% fehérjékként és 101 g vagy 50% szénhidrátként]. A protokollok 30 perces ágynyugalommal kezdődtek, ezt követően a kísérlet időtartama alatt 30 perces időközönként vérmintákat vettünk. A vért Na2EDTA és Orlistat (30 μg/ml; Roche, Mississauga, Kanada) tartalmú csövekbe vettük az in vitro TG lipolízis megakadályozása érdekében.

Ban ben protokollok B1 és B2, 90 perccel étkezés után [11 C] -acetátot (~ 185 MBq) adtunk intravénásan 30 másodperc alatt, dinamikus listás módú PET-felvétellel 30 percig (18 × 10, 6 × 30 és 6 × 240 s) középpontban a thoracoabdominális szegmens a szív perfúziójának és az oxidatív metabolikus index meghatározásához többkomponensű modellezéssel (17, 22). A kilenc résztvevőből hétnél ezek az akvizíciók EKG-kapukkal voltak ellátva, lehetővé téve számunkra a PET-kamrai vizsgálat és a szívműködés meghatározását (22, 26). A kilenc résztvevő egyikében technikai probléma merült fel az életmódbeli beavatkozást követő tanulmányban a [11 C] acetát injekciós eljárás során, ami lehetetlenné tette a dinamikus PET adatok értelmezését. Ezért ezt a témát kizárták ezekből az elemzésekből.

A résztvevők teljes radioaktivitási expozíciója 18 FTHA és [11 C] acetát képszekvencia volt. A szívizom frakcionált étrendi zsírsavfelvételét (Ki) Patlak linearizációval (32) határoztuk meg. A bemeneti függvényt az aortáról vettük, és megmutattuk, hogy ebben az esetben nincs szükség korrekcióra a spillover és a részleges térfogathatás miatt, mert az aorta átmérője elég nagy (8). A szívizom étrendi zsírsavfelvételét ezután kiszámítottuk a Ki és a chilomicron-TG szintek szorzatával. Ennél a számításnál azt feltételeztük, hogy az összes keringő étrendi zsírsav és 18 FTHA a chilomikron TG-ben kering. 90-szer nak nek 120 perc (2, 21). Az egész testet átfogó felvételeknél rögzítettük a pixelek átlagértékét [átlagos standard felvételi érték (SUV)] az összes érdekes szövet esetében. A ROI-t a májra, a szívre, a quadriceps femorisra, a combra és az elülső hasi szubkután zsírszövetekre és a jobb perirenalis zsírszövetre (zsigeri zsírszövet depó; ezt a depót választották, hogy elkerüljék a legtöbb F-ben előforduló 18 F aktivitás gyomor- és bélfertőzését). egyéb splanchnikus zsírszövetraktárak) (21).

A szív véráramlási indexe (a [11 C] -acetát első passzus szöveti frakcionális extrakciója, K1 min -1-ben) és az oxidatív anyagcsere-index (a [11 C] acetát gyors frakcionált szöveti clearance-e, k2 min-1-ben, becsült három csoportos modell (17) felhasználásával, amint azt csoportunk korábban közzétette (8, 20). Az artériás [11 C] -acetát első lépésben történő szöveti frakcionális extrakciójának korrekcióját alkalmaztuk a K1 meghatározásához (42). A kamrai funkció elemzéséhez a [11 C] acetát képek PET-adatait 16/szívveréses EKG-kaput tartalmazó sorozatként kaptuk, és szomszédos kétdimenziós szeletek sorozataként rekonstruáltuk a maximális valószínűség elvárás 20 iterációjának felhasználásával. maximalizáló algoritmus. A Corridor4DM v5.2 klinikai szoftvert (Segami; Invia) használták átirányításhoz, valamint a bal kamrai térfogatok, a bal kamrai ejekciós frakció, a stroke térfogatának és a szívteljesítmény kiszámításához. A szívindexet úgy határoztuk meg, hogy a szívteljesítményt elosztottuk a test felületével, amelyet a Mosteller-egyenlet felhasználásával nyertünk.

Laboratóriumi vizsgálatok.

A glükózt, az inzulint, a teljes és az egyedi NEFA-t, a TG-t és a glicerint a korábban leírtak szerint mértük (29). A chilomikronokat és a plazma lipideket ultracentrifugálással választottuk el, és vizsgáltuk a 18 F aktivitást és a TG koncentrációt a leírtak szerint (8). A homeosztázis-modell értékelésének inzulinrezisztencia-indexét a következőképpen számítottuk ki: glükóz (mmol/l) × inzulin (mU/l)/22,5.

statisztikai elemzések.

Az adatokat átlagként fejezzük ki 95% -os konfidencia intervallummal (CI). A folyamatos változókat párosított Wilcoxon-tesztekkel elemeztük, hogy összehasonlítsuk a beavatkozás előtti és utáni eredményeket, valamint Spearman-korrelációkat a változók közötti asszociációk vizsgálatához. Kétirányú ANOVA ismételt intézkedésekhez, életmódbeli beavatkozás, étkezés utáni idő és interakció hatására, mivel a független változókat a plazma metabolitok és az inzulin közötti különbségek elemzésére használták az étkezés utáni időszakban. Kétfarkú P 2. érték, 95% CI −1,7 - −0,8, P = 0,004), és a derék kerülete (−5 cm, 95% CI −8 - −3, P = 0,009) (1. táblázat). A plazma glükóz, inzulin, NEFA, TG és chilomicron-TG étkezés utáni kirándulásai a beavatkozás előtt és után az 1. ábrán láthatók., A-E. A beavatkozás után a görbe alatti glükózterület (AUC) és az AUC inzulin alacsonyabbnak bizonyult (−3,5%, P A 18 F-aktivitás általában magasabb volt 180 perc előtt, de később alacsonyabb volt (2-utas ANOVA P 18 F aktivitás a plazma NEFA-ban a beavatkozás után (2-utas ANOVA P 18 F aktivitása a teljes plazma TG-ban és a chilomicronban nem volt szignifikánsan alacsonyabb a beavatkozás után (2. ábra, C és D).

szívműködés

1. ábra.Étkezés utáni plazma metabolitok és inzulin. Plazma glükóz (A), inzulin (B), nem észterezett zsírsavak (NEFA) (C), az összes triglicerid (TG) (D) és a chilomicron-TG (E) az 1 éves életmódbeli beavatkozás előtt (zárt körök) és után (nyitott körök). Az adatok átlag ± SE. A szaggatott terület az egészséges alanyok 95% -os konfidenciaintervallumát (CI) képviseli. 22.


2. ábra.Étkezés utáni 18 F aktivitás a keringő lipidekben. Összes plazma (A), A NEFA (B), teljes TG (C) és a chilomicron (D) 18 F aktivitás (zárt körök) és után (nyitott körök) az 1 éves életmódbeli beavatkozás előtt. P az értékek kétirányú ANOVA-kból származnak, ismételt mérésekhez, életmódbeli beavatkozással, étkezés utáni idővel és interakcióval, mint független változókkal. % ID, a bevitt dózis százaléka. Az adatok átlag ± SE. A szaggatott terület az egészséges alanyok 95% -os CI-jét képviseli a Ref. 22.

Az étrendi zsírsavak szervspecifikus megoszlása ​​és a szívizom felvétele.

Előtte (3. ábraA) vs. után (3. ábraB) a szájon át beadott 18 FTHA relatív biodisztribúcióját 6 órával étkezés után a 3. ábra mutatja. A táplálékban a miokardium relatív zsírsavfelvétele (3. ábra)C) mind a kilenc résztvevőnél átlagosan 50% -kal (95% CI 34–67%) csökkent, P = 0,004), az átlagos SUV 2,13-ról (95% CI 1,65–2,62) 1,02-re (95% CI 0,69–1,35). A relatív miokardiális étrendi zsírsav felvétel csökkenése általában korrelál a csökkent AUC TG értékkel (ρ = 0,633, P = 0,08). A májfelvétel csökkenése (3. ábraD) nem volt olyan következetes, és nem volt szignifikáns a 3,57-es SUV-tól (95% CI 2,48–4,66) 2,61-ig (95% CI 1,95–3,27) (P = 0,07). A vázizomzatban sem történt szignifikáns változás (3. ábraE) és a szubkután zsírszövetraktárak (3. ábra, F és G). Megállapítottuk azonban a nyomjelző felvételének jelentős növekedését a perirenalis (viscerális) zsírszövetben (3. ábraH) a beavatkozás után 0,17-es SUV-ról (95% CI 0,09–0,25) 0,22-re (95% CI 0,13–0,31) (P = 0,04). A szívterhes SUV csökkenése általában korrelált a zsigeri zsírtartalmú megnövekedett SUV-vel (r = −0,54, P = 0,14), de nem a súly vagy a derék kerületének változásával.

3. ábra.Az étrendi zsírsavak szervspecifikus felosztása. Az anterioposterior teljes test pozitronemissziós tomográfiás felvétele 6 órával 14,R,S) - [18F] -fluor-6-tia-heptadekánsav (18 FTHA) előtt (A) és utána (B) az 1 éves életmódbeli beavatkozás. Normál felvételi érték (SUV) az egész test pozitronemissziós tomográfiájából a szívben (C), máj (D), vázizom (E), comb szubkután (SC) zsírszövet (F), az elülső szubkután hasi zsírszövet (G) és a perirenalis zsírszövetben (H). Az összes résztvevő adatait az 1 éves életmódbeli beavatkozás előtt (zárt körök) és (nyitott körök) után mutatjuk be. A zöld nyíl a mellkasi csatorna kimenetét mutatja, a kék nyíl a gyomrot, a piros nyíl a májat, a fekete nyíl pedig a hólyagot mutatja. *P

A Patlak linearizációs eljárás alkalmazásával (4. ábraA), a szívizom frakcionált étrendi zsírsavfelvétele (4. ábraB) az életmódbeli beavatkozás után szignifikánsan csökkent, 0,060/percről (95% CI: 0,029–0,091) 0,016/percre (95% CI: 0,008–0,024) (P = 0,01). Bár a beavatkozás előtt a keringő 18 F aktivitásnak több mint a fele még 2 órával az étkezés után a kilomikronokban helyreállt, a megfelelő érték a beavatkozás után ∼1/5 volt. Ez a 18 F fokozott recirkulációjával járt együtt a plazma NEFA poolban. Ez lehetetlenné teszi az étrendi étrend nettó zsírsavfelvételének pontos kiszámítását. Feltételezve, hogy a chilomicron-specifikus hozzájárulás a szívfelvételhez a lehető legalacsonyabb becslés, és a chilomicron + NEFA-hozzájárulás a lehető legmagasabb becslésnek, a nettó szívfelvétel 35 és 85 nmol · g −1 · min −1 (95% CI) között mozgott.

4. ábra.Töredékes étrendi zsírsavfelvétel a szívben. Patlak linearizációs elemzés az egyik alanyban (A) és a szívizom frakcionált étrendi zsírsavfelvételi aránya (Ki) az 1 éves életmódbeli beavatkozás előtt (zárt körök) és után (nyitott körök) (B). *P 18 F radioaktivitás; ROI (t)/ROI (p), szövet/plazma radioaktivitás. A szaggatott terület az egészséges alanyok 95% -os CI-jét képviseli a Ref. 22.

A szívműködés, a véráramlás és az oxidatív anyagcsere indexei.

A bal kamrai vég-szisztolés térfogat jelentősen csökkent, míg a vég-diasztolés térfogat nem különbözött az életmódbeli beavatkozást követően (2. táblázat). Ennek eredményeként jelentősen megnőtt a bal kamrai stroke mennyisége, a szívteljesítmény és a szívindex. A pulzus, a szisztolés és a diasztolés vérnyomás, valamint a sebesség-nyomás termék nem változott. Az életmódbeli beavatkozást követően a [11 C] acetát kinetikából származó véráramlás és oxidatív anyagcsere (k2) indexek szignifikánsan csökkentek.

2. táblázat: Bal kamrai térfogatok, funkció, véráramlási index és oxidatív anyagcsere-index

Az értékek átlagok (95% CI). P az értékek a Wilcoxon-tesztből származnak. EDV, végdiasztolés térfogat; ESV, vég-szisztolés térfogat; k2, miokardiális oxidatív anyagcsere index; LVEF, bal kamrai ejekciós frakció; RPP, sebesség-nyomás termék.

* Ban ben n = 7 résztvevő.

† Ban ben n = 8 résztvevő.

Jelen tanulmány bemutatja, hogy az életmódbeli változások által kiváltott mérsékelt súly- és derékkörfogatcsökkenés a szívműködés és az anyagcsere jelentős javulásával jár együtt károsodott glükóztolerancia esetén. Ezek a figyelemre méltó változások az étrendi zsírsavak myocardialis felosztásának jelentős csökkenésével járnak. Noha mások már korábban beszámoltak az életmódbeli beavatkozások hatásáról a szívplazma NEFA anyagcseréjére, tudomásunk szerint ez a tanulmány az első, amely bemutatja a fogyással járó életmódváltozás hatását az étrendi zsírsavak szív- és szervspecifikus felvételére. Ez utóbbi integrálja a chilomicron-TG lipoprotein lipáz eredetű hidrolíziséből történő felvételt a mikrocirkulációban, valamint az étrendi zsírsavak újrafeldolgozásából származó felvételt a plazma NEFA-ban és a nagyon kis sűrűségű lipoproteinben (VLDL).

A rágcsáló szívében végzett kísérletek fontos hozzájárulást jelentettek a chilomicron TG keringésében a szív zsírsav fluxusához (38). A közelmúltban a szívizom fokozott étrendi zsírsav-megoszlását mutattuk ki a 2-es típusú cukorbetegség patkánymodelljében (26) és a jelen vizsgálatban részt vevő, csökkent glükóztoleranciával rendelkező alanyokban (22). Ez utóbbi tanulmányban nagyon szoros összefüggésről számoltunk be a szívizom fokozott étrendi zsírsav-megoszlása ​​és a bal kamrai ejekciós frakció szubklinikai csökkenése között. Nem figyeltünk meg összefüggést a szívizom fokozott étkezési zsírsavfelvétele és a csökkent hasi zsírszöveti étrendi zsírsavfelvétel között. Az étkezési zsírsavak fokozott zsírtartalmú tárolását a fogyás után (35) mutatták ki, összhangban a zsigeri zsírszövet megnövekedett 18 FTHA felvételének jelenlegi megállapításával súlycsökkenés után. Az eddigi bizonyítékok zöme tehát alátámasztja azt az elképzelést, hogy a zsírszövet károsodott étrendi zsírsav-tárolása hozzájárul a zsírsavak más szervek felé történő átterjedéséhez és a lipotoxicitás kialakulásához (6). Jelen vizsgálatban azonban nem lehet ok-okozati összefüggést bizonyítani a csökkent viscerális és a szívizom fokozott étrendi zsírsav-megoszlása ​​között.

A szívteljesítmény növekedése a fogyás után ebben a tanulmányban az étkezés utáni állapotban az energiaigény növekedésére utal, ami ellentétes a nyugalmi energia kiadások súlycsökkenéssel járó ismert csökkenésével (azaz az adaptív termogenezissel) (27). Vizsgálatunk során nem mértük a test teljes energiafelhasználását. Az, hogy az étrend által kiváltott termogenezis módosult-e és jelentős szerepet játszhat-e az étkezés utáni energiafelhasználás modulálásában, vita tárgyát képezi, és jelenleg nem zárható ki, különös tekintettel a barna zsírszövet emberi energiakiadásban betöltött szerepének újrafelfedezésére (31). ).

3. táblázat: Többszörös lineáris regressziós modell a relatív miokardiális étrendi zsírsavfelvétel és a korai miokardium frakcionált étrendi zsírsavfelvételi arány előrejelzéséhez IGT státusz, nem, életkor, BMI és metabolikus vizsgálat dátuma alapján

IGT, csökkent glükóz tolerancia; SUV, standard felvételi érték; Ki, szívizom frakcionált étrendi zsírsavfelvétel;. 18 F-FTHA, 14 (R,S) - [18F] -fluor-6-tia-heptadekánsav; ß, standardizált együttható.