A metabolikus gyulladás megindulása gyermekkori elhízásban

Kanakadurga Singer 1 és Carey N. Lumeng 1,2

1 Gyermekgyógyászati és Fertőző Betegségek Osztálya és

2 Molekuláris és integratív élettan, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan, USA.

Cím levelezés: Carey Lumeng, University of Michigan Medical School, Gyermekgyógyászati és Fertőző Betegségek Osztálya, 2057 BSRB, 109 Zina Pitcher Place, Ann Arbor, Michigan 48109-2200, USA. Telefon: 734.615.6242; E-mail: [email protected].

Keresse meg Singer, K. cikkeit itt: JCI | PubMed | Google Tudós |

1 Gyermekgyógyászati és Fertőző Betegségek Osztálya és

2 Molekuláris és integratív élettan, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan, USA.

Lumeng, C. cikkeit itt találja: JCI | PubMed | Google Tudós |

Publikálva 2017. január 3 - További információk

A metabolikus gyulladást (metainflammation) kiváltó események megértése segíthet a metabolikus megbetegedések és azok egészségre gyakorolt negatív hatásainak megelőzésére szolgáló célok azonosításában. Rengeteg bizonyíték bizonyítja, hogy az elhízás által kiváltott gyulladásban a kezdő események már gyermekkorban megkezdődnek. Ennek jelentős következményei vannak annak megértésében, hogy a gyermekkori korai élet eseményei hogyan befolyásolják a felnőttkori betegségeket. Ebben az áttekintésben a metainflamming kezdő eseményeit a gyermek fejlődésének összefüggésében keressük meg, és megvitatjuk, hogy ez mi derül ki azokról a mechanizmusokról, amelyek révén a krónikus gyulladás ezen egyedi formája felnőttkorban elindul és fenntartható.

Az elhízás és az anyagcsere-betegségek előfordulása évről évre folyamatosan növekszik az Egyesült Államok felnőtt lakosságában (1), és hatalmas terhet jelent az életminőségre és az egészségügyi kiadásokra (2). Vészjóslóbb, hogy a gyermekkori elhízás aránya a felnőttkori elhízással párhuzamosan nőtt, ami azt eredményezte, hogy a gyermekkorú betegek olyan betegségekkel jelentkeznek, amelyek hagyományosan felnőttkorhoz kapcsolódnak, mint például diszlipidémia, nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) és 2-es típusú cukorbetegség. Néhány ellenkező jelentés ellenére a legfrissebb adatok azt mutatják, hogy a gyermekkori elhízás prevalenciája 1999 és 2014 között nem csökkent és folyamatosan növekszik az összes korcsoportban (a gyermekek 17,4% -ának a BMI-je meghaladja a kor és a nem 95. percentilisét) ) (3). Riasztóbb, hogy a serdülők 10,5% -a teljesíti a metabolikus szindróma módosított gyermekkori kritériumait (4), amelyek prevalenciája meghaladja a gyermekeknél előforduló olyan betegségeket, mint az asztma és az ételallergia.

A metabolikus betegség alattomos hatása és a korlátozott kezelések a metabolikus szindróma kardiovaszkuláris betegségekkel (CVD) szembeni hosszú távú megbetegedéseinek megelőzésére az elhízást mind a gyermekek, mind a felnőttek egészségére veszélyeztetik. Longitudinális vizsgálatok igazolják, hogy a diszlipidémia korai megjelenése és a gyermekek magas vérnyomása korai érelmeszesedéssel jár együtt felnőtteknél (5). Ezért a gyermekeknél bekövetkező, az inzulinrezisztenciához és a CVD-hez hozzájáruló iniciáló események megértése potenciálisan pozitívan befolyásolhatja, hogyan kezeljük és megelőzzük az anyagcsere-betegségeket és azok betegségeit minden életkorban. Ezeket a problémákat súlyosbítja az a tény, hogy a legtöbb gyermekgondozónak korlátozottak a képességei az anyagcsere-betegségek és az elhízás kezelésére a táplálkozási és testmozgási tanácsadáshoz szükséges korlátozott erőforrások, az intenzív elhízás kezelésére szolgáló multidiszciplináris csoportok iránti igény és az orvosi kezelés hiánya miatt. gyermekkori elhízás.

A fenti bizonyítékok arra utalnak, hogy az elhízással összefüggő anyagcsere-diszfunkció gyermekkori betegségként fogalmazható meg, amelyben a növekedés, a fejlődés, a környezet és a genetikai hajlam összefonódik. Egy ilyen keretrendszer új perspektívát nyújt a gyulladás és az anyagcsere potenciális mechanizmusainak kölcsönhatására az egész életen át, és az elkövetkező évtizedekben megváltoztathatja a metabolikus betegségek kezelését és megelőzését. A metabolikus fiziológia mintázatára érzékeny fejlődési ablakok közül sok szintén döntő fontosságú az immunrendszer mintázatában és reakcióiban. Mint ilyen, az elhízás hátterében az anyagcsere és a gyulladás együttfüggő kölcsönhatásait figyelték meg a prenatális környezetben, csecsemőkorban, kisgyermekkorban és serdülőkorban. Ebben az áttekintésben kiemeljük annak bizonyítékát, hogy az anyagcsere-gyulladás (a továbbiakban metainflammation) gyermekkorban kezdődik, és megvitatjuk azokat a mechanizmusokat, amelyek révén ez kiváltható a gyermek fejlődésében.

A gyulladás a normális sejtes vagy szisztémás fiziológia megzavarására adott koordinált biológiai válasz. A zavarók lehetnek külső kórokozók, például baktériumok, belső zavarok, például sejthalál vagy onkológiai folyamat, vagy fiziológiai változások a környezeti jelekre, például éhgyomorra vagy túltáplálásra adott válaszként. A gazda gyulladásos válaszai akutak lehetnek azzal a céllal, hogy kiküszöböljék a negatív inger hatásait, és helyreállítsák a rendszert a megszakítás előtti állapotában (például a helyi fertőzés gyors ellenőrzése). Krónikus gyulladás olyan körülmények között figyelhető meg, amikor a gyors kiürülési mechanizmusok nem működnek vagy hiányosak, vagy a normál fiziológia fokozatos vagy ismételt változásai, például az elhízás generálják. A homeosztázis helyreállításának védelmi célja krónikus gyulladással megmarad, ezért sok ugyanazon mintázatú választ foglal magában akut gyulladásos körülmények között, például kemokinek termelését, leukocita aktiválást, veleszületett mintafelismerő receptorok aktiválását és az adaptív immunitás aktiválását.

A zsírszövet változó gyulladásos környezete elhízással. A sovány állapotból az elhízott állapotból történő előrehaladás adipocita expanzióhoz vezet. A sovány környezet számos leukocitát tartalmaz, amelyek szabályozó szerepet játszanak az alacsony gyulladásos tónus fenntartásában a zsírszövetben. Ezek a zsírszövet tápanyag-tárolásában bekövetkező akut metabolikus változások pufferelését szolgálják, és a rendszert visszaállítják az alapvonalra. A krónikus elhízás olyan korai eseményekhez vezet, mint a hagyományos T-sejt (Tconv) aktiváció és a neutrofil akkumuláció, amelyek fokozzák az adipocita károsodást és a CLS képződést. A magas proinflammatorikus tónust a zsírszövetből és a környezetből származó jelek váltják ki és tartják fenn, amelyek a HSC terjeszkedését és a monociták (Mo), valamint a granulocita/makrofág progenitorokból (GMP) származó neutrofilek termelését irányítják. A nettó eredmény az ATM-ek tartós felhalmozódása és aktiválása, amelyek felerősítik a zsírszövet folyamatos működési zavarait.

Az elhízás prevalenciájának növekedése minden életkorban azt sugallja, hogy a metainflammáció kezdő eseményei a legkorábbi fejlődési szakaszokban fordulhatnak elő. Ezt a koncepciót hangsúlyozzák az egészség és a betegség paradigmájának fejlődési eredete, amely feltételezi, hogy a prenatális és perinatális tényezők epigenetikus és fiziológiai programozással befolyásolják a felnőttkori betegségeket, például a cukorbetegséget és az elhízást (31). Bizonyítékok támasztják alá a metaingyulladás indukcióját az összes fejlődési szakaszban, az életen át tartó következmények potenciális következtében a metabolikus szabályozásra, valamint a nem metabolikus ingerekre adott immunválaszokra (2. ábra). Ide tartoznak mind a fejlődő gyermek számára mind a belső, mind a külső tényezők, amelyek befolyásolják az anyagcsere és a gyulladás reakcióit.

Fejlődési keretrendszer a metainflammation megindításához. Az egész élet folyamán több olyan esemény is elindul, amelyek a zsírszövet tágulásához és szisztémás krónikus gyulladáshoz vezethetnek. Ide tartoznak a programozott öröklődés (narancssárga), a környezeti tényezők (zöld), a gyermek belső növekedési sebessége (piros) és a zsírszövet anyagcserezavarai (lila).

Prenatális időszak. A prenatális időszakot számos tényező befolyásolhatja mind az anyai, mind az apai környezetből. A rágcsáló vizsgálatok szerint az anyai elhízás fokozza az utódok zsírszöveti gyulladását, függetlenül az utódok zsírosságától (32–34). Az apai elhízás a rágcsálók spermiumában epigenetikai változásokhoz vezet, és fokozhatja a hipotalamusz gyulladását az utódokban (35). Hasonló epigenetikai mechanizmusokat figyeltek meg egy egereken végzett többgenerációs HFD táplálási modellben, amelyek a veleszületett mintázatfelismerő gének, mint pl. Tlr1 és Tlr2 (36).

A klinikai bizonyíték arra, hogy a terhesség alatti elhízás gyulladásos gyulladásos aktivációhoz vezethet a magzatban, kissé ritka (37). Elhízott anyáknál a placenta gyulladásos makrofágjai megnövekednek, és proinflammatorikus citokineket termelnek, bár a magzati vér leukocitái nem látszanak megváltozottnak (38, 39). Az anyák elhízása és a túlsúly állapota szintén kockázati tényezők a megnövekedett szérum gyulladásos markerekre a koraszülötteknél, de nem a koraszülötteknél (40). A gyermekkori BMI-hez való igazítás után a C-reaktív fehérje (CRP) szintje megnőtt a 12 éves gyermekeknél, akiknél a terhesség előtti magasabb BMI-s anyák születtek, ami arra utal, hogy az anyai elhízás hosszú távon megváltoztathatja az immunrendszert (41).

A gyulladás és a betegség kockázatát tekintve az alacsony születési súly (LBW) a metabolikus betegség jól dokumentált és erős kockázati tényezője - a Barker-hipotézis felöleli ezt a koncepciót, amely a méh növekedésének gyengeségét köti össze a CVD-vel és a cukorbetegséggel (42–44). Rágcsálóknál az intrauterin növekedés korlátozása (IUGR) az utódok keringésében fokozott gyulladásos markerekkel jár (45–47). Az effektusra javasolt mechanizmusok közé tartozik a cirkadián óra megváltoztatása és a Pparg és Ppara az IUGR-rel (48). A longitudinális vizsgálatok, például a Bogalusa Heart Study is azt mutatják, hogy az LBW krónikus emelkedést indukál a wbc-számban és a gyulladásos biomarkerekben, mint például a gyermekkori CRP (49, 50). Az LBW-hez hasonlóan a magas születési súly a felnőttek visceralis zsírtartalmának és inzulinrezisztenciájának növekedésével jár; azonban nem támasztják alá erősen azt a bizonyítékot, hogy ez a gyulladásos biomarkerek, például a CRP megemelkedett szintjével összefüggésben fordul elő (51, 52). Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy egyes gyermekeknél a metainflamming kezdő eseményei a postnatalis körülmények között, kevésbé a prenatális környezetben fordulhatnak elő.

Perinatális/csecsemőkori időszak. A méhen belüli és a méhen kívüli környezetre való átmenetet a perinatális periódus alatt mind az anyagcsere-fiziológia, mind az immunrendszer intenzív átalakítása jellemzi. Ez a két folyamat kereszteződik olyan helyeken, mint a bél, ahol a bél mikrobioma születése utáni kialakulása párosul az immunrendszer fejlődésével, amely megengedi a korai életben a gyarmatosítást (53). A csecsemők immunrendszere éretlen, és az idő múlásával áttér a fogadó védekezésében elsősorban a veleszületett immunitástól olyanra, amely képes adaptív válaszokat kialakítani a kórokozókra az élet első éveiben (54). Ez a korai posztnatális szakasz szintén kritikus ablak, ahol a szövetben rezidens leukociták, például Tregs a zsírszövetben helyezkednek el (55). A fejlődő immunrendszert megzavaró vagy módosító események ebben a kritikus ablakban hosszú távú következményekkel járhatnak az egészségre és a betegségekre nézve.

Gyermekkor/serdülőkor. Míg számos preklinikai vizsgálat megvizsgálta az elhízás gyulladásra gyakorolt hatását a szülés előtti és a korai posztnatális időszakokban, korlátozott számú alapvizsgálat van, amely a gyermekkori és serdülőkori elhízás életre szóló betegségre gyakorolt hatását értékeli. Klinikailag az elhízott gyermekek nagyobb valószínűséggel válnak elhízott felnőttekké (78), a serdülőknél a túlzott BMI és a magas BMI pályák a felnőttkori cukorbetegség jövőbeli kockázatával járnak (79). Az a megfigyelés, miszerint a normális testsúlyú felnőttek, akik csak gyermekkorban voltak elhízottak, négyszeresére növelték a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát, azt sugallja, hogy a gyermekkori elhízás hatásai hosszan tartóak is lehetnek, még akkor is, ha a BMI felnőttkorra normalizálódik (80.

Erős a bizonyíték arra, hogy a metainflammációt gyermekkori elhízás váltja ki. A 3 évesnél fiatalabb túlsúlyos és elhízott gyermekeknél a CRP és az abszolút neutrofil szám emelkedik (81, 82). Számos tanulmány kimutatta, hogy az elhízott gyermekek megnövekedett wbc-száma felnőttkorban követi a korrelációt a metabolikus szindróma komponenseinek számával (83). A gyermekkori gyors súlygyarapodás egyaránt megjósolja a jövőbeni súlygyarapodást (84) és a CRP szintet (85). Gyermekeknél ezek a gyulladásos biomarkerek szorosan összefüggenek az adipozitással (86), és súlyosan elhízott serdülőknél a megnövekedett BMI mellett az emelkedett CRP, az éhgyomri glükóz károsodása és a magas vérnyomás emelkedésének kockázata (87, 88). Kimutatták, hogy a protektív faktorok, mint például az adiponektin, hasonló csökkenést mutatnak a BMI növekedésével és a CRP növekedésével (88).

A keringő biomarkerek ezen változásain túl az elhízott gyermekek szövetspecifikus gyulladása párhuzamos az elhízott felnőtteknél tapasztaltakkal. A NAFLD a bariatrikus műtétre utalt serdülők 59% -ában van jelen, ezek 10% -ánál az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) bizonyítékot mutat (89). A NAFLD súlyossága ebben a kohorszban korrelált a wbc-számmal, és a NASH-s serdülők májmintáinak növekedése fokozta a makrofág kemotaxisban részt vevő gének expresszióját. Az NAFLD-ben szenvedő, elhízott serdülőknél a szubkután zsírszövetben megemelkedett a CLS-érték, ami korrelál a BMI-től független májfibrózissal (90). Az elhízott serdülők zsírszövetében a felnőttekhez hasonlóan ATM-infiltráció és gyulladásos aktiváció bizonyítékai vannak, amelyek korrelálnak a csökkent inzulinérzékenységgel (91). A zsírszövet CLS-ket hatéves korú gyermekeknél azonosították az emelkedett CRP-vel összefüggésben (92). Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy a zsírszövet metabolikus stressz és gyulladás gyakori az elhízott gyermekeknél és serdülőknél, és évtizedekig meghatározhatják a diszfunkcionális zsírszövet színterét.

A gyermekek metainflammációját kiváltó események jellemzése kulcsfontosságú lehet a megelőzési stratégiák azonosításához az egész életen át, és azonosítani kell azokat az egyéneket, akik a leginkább veszélyeztetettek a metabolikus betegség morbiditására. A tápanyag-szabályozásban részt vevő számos szövetben gyulladás figyelhető meg. Például proinflammatorikus makrofág aláírások figyelhetők meg olyan helyeken, amelyek tartalmazzák a zsírszövetet, a bélet (93), a májat (94), a hasnyálmirigyet (95), az izmokat (96) és a központi idegrendszert (18, 97). Az állatmodellek azt sugallják, hogy a rövid távú HFD-táplálás akut proinflammatorikus jelekhez vezet a hipotalamuszban anélkül, hogy más szövetekben jelentős leukocita aktiválódna, ami nagyrészt reverzibilis lehet (65). A krónikus elhízás hátterében, miközben több szövetspecifikus kiváltó tényező aktiválódhat, bizonyítékok utalnak arra, hogy a keringő gyulladásos mediátorokat az elhízás indukálja, és széleskörű hatást fejtenek ki a szöveti gyulladásra.

A metainflammáció másik kezdeményező eseménye az obesogén környezet közvetlen hatása a leukociták képződésére, valamint a szöveti stresszre és károsodásra adott válaszaik felerősödése (108). Az elhízott gyermekeknél a megnövekedett keringő neutrofilek és monociták megfigyelése arra utal, hogy az elhízás alapvetően megváltoztatja a leukocita termelést és/vagy forgalmat, és ezt a preklinikai vizsgálatok is alátámasztották. A csontvelő eredetű hematopoietikus őssejtek (HSC) az érett leukociták elsődleges forrása (109), és képesek megváltoztatni sejtkibocsátásukat a környezeti jelekre reagálva (110). Például a szepszisben az endotoxin képes „lökni” a HSC-ket a mieloid sejtek termelésének növelése és a veleszületett immunválaszok megerősítése érdekében (111).

A HSC-k hasonló stimulálása és terjeszkedése az elhízásban olyan mechanizmus lehet, amely révén az aktivált mieloid válaszok továbbterjedhetnek a különböző anyagcsere szövetekbe (112, 113). A tápanyagok közvetlenül stimulálhatják a myelopoiesist a HSC-kből. Például a hiperglikémia kiválthatja az S100A8 és S100A9 kalciumkötő fehérjéket, és stimulálhatja a myeloid progenitor sejtekből származó monocita termelést az 1-es típusú cukorbetegség modelljeiben (114). A halolajban gazdag étrend az MMP12 csontvelőben történő aktiválása révén elősegíti a vérképzést (115). A TLR4 aktiváció HSC expanziót és myelopoiesist indukál, és egy másik mechanizmus lehet, amely révén a metabolikus endotoxémia kihat a metainflammációra (116 - 118). Az ATM-ek gyulladás-függő jeleket generálhatnak, amelyek az IL-1β-n keresztül aktiválják a csontvelő granulocita és makrofág progenitorait (119). Ezen túlmenően az elhízás közvetetten befolyásolhatja a HSC működését is azáltal, hogy módosítja a speciális adipocitákkal benépesített csontvelői rést (120). Az elhízott bélmikrobiom részt vesz a myelopoiesis stimulálásában a csontvelő rés módosításával (121).

A metainflammation és az anyagcsere-betegségek gyermekkori morbiditásként történő újrarendezése szintén lehetőséget kínál a felfedezésre az alaptudományban azáltal, hogy a gyulladást fejlesztési kontextusba foglalja. Valamennyi gyermekkori krónikus betegségnek fejlesztési biológiai keretrendszerre van szüksége az optimális ellátás biztosításához és patogenezisük megértéséhez. Világos, hogy hasonló keretrendszerre van szükség ahhoz, hogy megértsük, hogyan kezdődik a metainflamming (1. ábra). Az ezekre a korai felbujtó eseményekre összpontosító vizsgálatok lehetővé tehetik a metaingyulladás megelőző terápiájának azonosítását, amelyek jelenleg hiányoznak. Az alap- és a klinikai kutatás körültekintő metszésére van szükség a gyermekkori metainflammation iniciálásában résztvevő mechanizmusok teljes azonosításához. Ez különösen fontos az egereknek az immunológia tanulmányozására vonatkozó ismert korlátai miatt, mivel a jelenlegi tartási gyakorlatok tartósan éretlen immunrendszerrel rendelkező egereket hoznak létre olyan jellemzőkkel, amelyek jobban megfelelnek az újszülött embereknek, mint a felnőtt emberek (142). Ez a fejlődési perspektíva nem egyedülálló a gyermekek számára, és a felnőttek anyagcserebetegségének értékeléséhez is szükséges, figyelembe véve a sokféleséget, amelyben az anyagcsere-egészség az egyén egész életében károsodik.

A KS-t az NIH/NIDDK (DK101755) és az SKS/Edith Briskin Taubman Emerging Scholars alapok támogatásai támogatják. A CNL-t az NIH/NIDDK (DK090262, HD086696) és az American Diabetes Association (7-12-CD-08) támogatásai támogatják.

Összeférhetetlenség: A szerzők kijelentették, hogy nincs összeférhetetlenség.

Hivatkozási információk: J Clin Invest. 2017; 127 (1): 65–73. doi: 10.1172/JCI88882.