A veleszületett és adaptív immunitás szerepe az elhízással összefüggő anyagcsere-betegségben

Tracey McLaughlin, 1 Shelley E. Ackerman, 2 Lei Shen, 3 és Edgar Engleman 4

1 Endokrinológiai osztály, Stanford Egyetem Orvostudományi Kar, Stanford, Kalifornia, USA.

immunitás

2 Biomérnöki Tanszék, Stanford Egyetem, Stanford, Kalifornia, USA.

3 Sanghaji Immunológiai Intézet, Sanghaji Tumor mikrokörnyezet és gyulladás laboratórium, Sanghaj Jiao Tong Egyetem Orvostudományi Kar, Sanghaj, Kína.

4 Patológiai Osztály, Stanford Egyetem Orvostudományi Kar, Palo Alto, Kalifornia, USA.

Cím levelezés: Edgar G. Engleman, Stanfordi Egyetem Orvostudományi Kar, Patológiai Tanszék, 3373 Hillview Avenue, Palo Alto, Kalifornia 94304-1204, USA. Telefon: 650.723.7960; E-mail: [email protected].

Találja McLaughlin, T. cikkeit itt: JCI | PubMed | Google ösztöndíjas

1 Endokrinológiai osztály, Stanford Egyetem Orvostudományi Kar, Stanford, Kalifornia, USA.

2 Biomérnöki Tanszék, Stanford Egyetem, Stanford, Kalifornia, USA.

3 Sanghaji Immunológiai Intézet, Sanghaji Daganat Mikrokörnyezet és Gyulladás Fő Laboratórium, Sanghaj Jiao Tong Egyetem Orvostudományi Kar, Sanghaj, Kína.

4 Patológiai Osztály, Stanford Egyetem Orvostudományi Kar, Palo Alto, Kalifornia, USA.

Cím levelezés: Edgar G. Engleman, Stanfordi Egyetem Orvostudományi Kar, Patológiai Tanszék, 3373 Hillview Avenue, Palo Alto, Kalifornia 94304-1204, USA. Telefon: 650.723.7960; E-mail: [email protected].

Ackerman, S. cikkeit itt találja: JCI | PubMed | Google ösztöndíjas

1 Endokrinológiai osztály, Stanford Egyetem Orvostudományi Kar, Stanford, Kalifornia, USA.

2 Biomérnöki Tanszék, Stanford Egyetem, Stanford, Kalifornia, USA.

3 Sanghaji Immunológiai Intézet, Sanghaji Daganat Mikrokörnyezet és Gyulladás Fő Laboratórium, Sanghaj Jiao Tong Egyetem Orvostudományi Kar, Sanghaj, Kína.

4 Patológiai Osztály, Stanford Egyetem Orvostudományi Kar, Palo Alto, Kalifornia, USA.

Cím levelezés: Edgar G. Engleman, Stanfordi Egyetem Orvostudományi Kar, Patológiai Tanszék, 3373 Hillview Avenue, Palo Alto, Kalifornia 94304-1204, USA. Telefon: 650.723.7960; E-mail: [email protected].

1 Endokrinológiai osztály, Stanford Egyetem Orvostudományi Kar, Stanford, Kalifornia, USA.

2 Biomérnöki Tanszék, Stanford Egyetem, Stanford, Kalifornia, USA.

3 Sanghaji Immunológiai Intézet, Sanghaji Tumor mikrokörnyezet és gyulladás laboratórium, Sanghaj Jiao Tong Egyetem Orvostudományi Kar, Sanghaj, Kína.

4 Patológiai Osztály, Stanford Egyetem Orvostudományi Kar, Palo Alto, Kalifornia, USA.

Cím levelezés: Edgar G. Engleman, Stanfordi Egyetem Orvostudományi Kar, Patológiai Tanszék, 3373 Hillview Avenue, Palo Alto, Kalifornia 94304-1204, USA. Telefon: 650.723.7960; E-mail: [email protected].

Engleman, E. cikkei itt: JCI | PubMed | Google Tudós |

Publikálva 2017. január 3 - További információk

A zsírszövet krónikus gyulladása, amely valószínűleg a zsírsejtek hipertrófiájához, hipoxiájához és/vagy a baktériumok és metabolikus termékeik bélszivárgásához kapcsolódik, valószínűleg kritikus szerepet játszik az elhízáshoz kapcsolódó inzulinrezisztencia (IR) kialakulásában. A veleszületett és az adaptív immunrendszer sejtjei, amelyek a zsírszövetekben, valamint a belekben találhatók, részt vesznek ebben a folyamatban. Így az M1 makrofágok, az IFN-y-szekretáló Th1 sejtek, a CD8 + T sejtek és a B sejtek elősegítik az IR-t, részben a proinflammatorikus citokinek szekrécióján keresztül. Ezzel szemben az eozinofilek, a Th2 T-sejtek, a 2-es típusú veleszületett limfoid sejtek és esetleg a Foxp3 + Tregek a gyulladás helyi szabályozásával védenek az IR ellen.

Az elhízás prevalenciája drámai módon növekedett az elmúlt három évtizedben, és hozzájárult az inzulinrezisztencia (IR) és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D), valamint a szív- és érrendszeri betegségek, a zsíros máj/cirrhosis, a magas vérnyomás és a rák (1, 2). Világszerte csaknem 400 millió ember rendelkezik T2D-vel. Az Egyesült Államokban az egészségügyre költött minden kilenc dollár egyét a T2D kezelésére és gondozására fordítják (3). Az elhízással kapcsolatos káros egészségügyi következményeket nagyrészt az IR közvetíti, amely az Egyesült Államok felnőtt lakosságának körülbelül 40% -át érinti (4), és nagymértékben növeli a T2D kockázatát. Az elhízást a metabolikus diszfunkcióval összekapcsoló biológiai alapot nem sikerült teljesen tisztázni. A felhalmozódó bizonyítékok a zsírszövet lokalizált gyulladására utalnak, ami viszont elősegíti a szisztémás gyulladást és az inzulin működésének károsodását. Végül a gyulladásos utak vagy a gyulladásért felelős ingerek megcélzása sikeresen megelőzheti és/vagy kezelheti a T2D-t (5). Ez a felülvizsgálat ismerteti a veleszületett és adaptív immunitás szerepét az elhízással összefüggő anyagcsere-betegség kialakulásában.

A húsz évvel ezelőtti megállapítás, miszerint a TNF-α túlzott mértékben expresszálódik az elhízott egerek AT-jában, biztosította az első egyértelmű kapcsolatot az elhízás, a cukorbetegség és a krónikus gyulladás között (6). A TNF-a rontja az inzulinhatásokat azáltal, hogy elősegíti a szerint az 1. inzulinreceptor szubsztrát (IRS1) tirozin-foszforilációjával szemben, blokkolva ezzel az inzulin jelátvitelét a receptorán keresztül (6). A funkcionális TNF-α-t vagy receptorait nélkülöző egerek inzulinérzékenyebbek és glükóz-toleránsabbak, mint a WT-kontrollok (7), és a TNF-α állatoknak történő beadása rontja az inzulinhatásokat (6). Emberben a keringő gyulladásos mediátorok, például az IL-6 magas szintje és a gyulladás markerei, például a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hsCRP) korrelál az elhízással (8), és megjósolják a T2D fejlődését (9). A TNF-α gén és a fehérje expressziójának szintje az emberi AT-ban szintén korrelál a BMI-vel és csökken az étrendi fogyás után (10). Az IL-6, amely a TNF-α-hoz hasonlóan mind az adipociták, mind a makrofágok által kiválasztódik, károsítja a lipoprotein lipázt, hozzájárulva ezzel az AT zsírtartalmának zavart működéséhez (11).

Az elhízás nemcsak a kemoattraktánsok termelését indukálja, amelyek a makrofágok AT-ba történő toborzását irányítják, hanem olyan jelek felszabadulását is eredményezi, amelyek elősegítik a makrofágok retencióját. Egy nemrégiben készült felvetés szerint egy neuronális irányító molekula, a netrin-1 elősegíti a makrofágok retencióját AT-ban. A netrin-1 fokozódik elhízott egerekben és emberekben, és beszámoltak róla, hogy blokkolja a makrofágok elvándorlását az AT-ből a receptorához, az UNC5B-hez való kötődés révén a makrofágokon (52). Ennek a folyamatnak az általános jelentőségét a makrofágok felhalmozódása és az AT gyulladása szempontjából még meg kell határozni.

A CD4 + Th sejtek felismerik az MHC II. Osztályú molekulák által APC-k, például makrofágok, DC-k és B-sejtek által bemutatott antigént. Aktiválása után a Th-sejtek más immunsejteket a fertőzés vagy a sértés helyeire irányítanak. A CD4 + T-sejteket az aláírási citokinek alapján osztályozzuk a következőképpen: Th1-sejteket IFN-y; Th17 sejtek IL-17; Th2 sejtek IL-4 és IL-13; és a Tregs, amelyeket a Foxp3 transzkripciós faktor expressziója alapján azonosítanak, IL-10-t választanak ki. A Th1 és Th17 sejteket proinflammatorikusnak tekintik, míg a Tregs és Th2 sejtek általában gyulladáscsökkentők. Aláírási citokinjaikon kívül a Th-sejtek számtalan más citokint választanak el. A Th1 sejteket IL-12 és IFN-y indukálják, és kiválasztják az IFN-y és TNF-a proinflammatorikus citokineket, amelyek elősegítik a makrofág migrációt és a proinflammatorikus M1 fenotípusba történő differenciálódást. A Th2 sejteket IL-4 indukálja és gyulladáscsökkentő IL-1, IL-4, IL-5, IL-10 és IL-13 citokineket választ ki. A Th17 sejtek az IL-17 mellett az IL-21, az IL-21 és az IL-22, a Tregs pedig az IL-10 és a TGF-β.

A CD4 + Th17 sejtek IL-17-t választanak ki más proinflammatorikus citokinek mellett, amely szerepet játszik az autoimmun betegségek, például a pikkelysömör gyulladásának közvetítésében az NF-KB aktiválásával (86). In vitro az IL-17 gátolja az inzulin által stimulált glükózfelvételt a vázizom és a hepatociták részéről, és rontja az adipocita differenciálódását (87, 88). Meglepő módon az egereken végzett vizsgálatok nem mutatnak ok-okozati szerepet az IL-17 IR-ben (89). Embereknél azonban számos tanulmány kimutatta, hogy az IL-17 korrelál a cukorbetegség súlyosságával (90), megnő az IR-vel összefüggésben, és gátolja a glükózfelvételt a tenyésztett humán hepatocitákban (91). Továbbá, több Th17-rokon citokint, beleértve azokat is, amelyek nem specifikusak a Th17 sejtekre (pl. IL-21, IL-9), a perifériás vér mononukleáris sejtjei (PBMC) jobban szekretálják T-sejt-célzott αCD3/αCD28 ingerekre reagálva T2D-ben szenvedő egyéneknél, mint a kontrollokban (92).

A tregek szerepet játszanak az ön toleranciában és csökkentik a gyulladást azáltal, hogy elnyomják az autoreaktív T-sejteket és a gyulladásos makrofágokat. HFD-vel táplált egerekben elhízás kiváltása után a VAT-ban lévő Treg-ek drámai módon csökkennek, és a makrofágokkal és más limfoid sejtekkel szoros kapcsolatban lévő CLS-ekben láthatók (75, 93). Egy tanulmányban a Tregs IL-2-vel történő indukálása DIO egerekben javította az inzulinérzékenységet, csökkentette a makrofágok számát és csökkentette a TNF-α expresszióját (75). Egy másik DIO egereken végzett vizsgálat azonban nem erősítette meg a Tregs szerepét az inzulinérzékenység elősegítésében, és azt sugallta, hogy a Tregs valóban elősegítheti az IR-t (94). Ezenkívül két emberen végzett keresztmetszeti vizsgálat azt mutatta, hogy a Treg marker FoxP3 expressziója fokozódott az elhízottaknál és a sovány embereknél (85, 95). Két másik tanulmány különbözõ eredménnyel értékelte a Treg-eket áramlási citometriával szubkután és omentális depókban. Az egyik az omentális zsírban szignifikánsan alacsonyabb Treg-értékeket talált, amelyek fordítottan korreláltak az éhomi glükózzal és az MCP-1-vel, de pozitívan korreláltak az IR-vel (96), míg a másik nem mutatott különbséget a Treg-számokban a depók között, és nem volt összefüggés az IR-vel, amint azt a módosított inzulin számszerűsítette elnyomási teszt (84). Így a Tregs szerepe az elhízással járó gyulladásban és az IR-ben nem megoldott.

Az ILC-k a veleszületett immunsejtek családja, amelyek tükrözik a T-sejteket. Közülük az ILC2-k az VAT-ban rezidensek és kritikus szerepet játszanak a metabolikus homeosztázis szabályozásában. Az ILC2-k a Th2-asszociált citokinek, az IL-5 és az IL-13 fő forrásai, az IL-33 és IL-25 stimulációra adott válaszként. Az ILC2-k elősegítik az eozinofilek és alternatív módon aktivált makrofágok felhalmozódását a glükóz homeosztázis fenntartása érdekében az IL-5 és IL-13 termelése révén (36). Ezenkívül az ILC2-k nemrégiben megállapították, hogy hozzájárulnak az AT lemosódásához (98, 99). Egy tanulmány kimutatta, hogy az aktív ILC2-k metionin-enkefalin peptidek előállításával megnövelték a bézs színű adipociták számát a WAT-ban (98), míg egy másik tanulmány kimutatta, hogy az aktivált ILC2-k az adipocita prekurzorok szaporodását és az azt követő bézs vonal elköteleződést eredményezik az ILC2- és eozinofil-származékos IL 4 és IL-13 (99).

A T-sejtekhez hasonlóan a B-sejtek is fontos szerepet játszanak a glükóz metabolizmusának szabályozásában, főként DIO egereken végzett vizsgálatok alapján. Így az elhízás a B-sejtek nagyobb mértékű beszivárgásához vezet az VAT-ba, különösen az osztályon át kapcsolt érett IgG + B-sejtekbe (81). Sőt, az IgG transzferje elhízott IR egerekből fiatal egerekbe HFD/magas kalóriatartalmú étrendben az AT gyulladás és az IR felgyorsult fejlődését eredményezte (68). Az antitest-termelésben betöltött kiemelkedő szerepük mellett a B-sejtek sokféle citokint képesek előállítani, és antigéneket mutathatnak be a T-sejtekben. A diabéteszes betegek vérében található perifériás B-sejtek gyulladáscsökkentő fenotípust mutatnak, fokozott IL-8, IL-6 és TNF-a termeléssel és csillapított IL-10 szekrécióval (90, 100). Hasonló tendenciát tapasztaltunk a lép B-sejtjeiben DIO egerekben (90, 100).

Az IR összefüggésében a B-sejt-knockout egerek javították az inzulinérzékenységet és a glükóz toleranciát a WT DIO egerekhez képest. Egy tanulmányban a DIO B-sejt-hiányos (μMT) egerek alacsonyabb proinflammatorikus citokin-profillal rendelkeztek a szérumban, valamint Treg-ek beáramlása a VAT-ban és a lépben (100). Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a B-sejtek hiánya közvetlenül korrelál a TNF-α-termelő M1 makrofágok csökkentésével az VAT-ban (81). Amikor a DIO egereket CD20-depletáló antitesttel kezelték, hasonló tendenciát figyeltek meg a csökkent TNF-α-termelő makrofágok esetében (81). Annak értékelésére, hogy a B-sejtek fenotípusos változása összefügg-e az elhízással és a betegséggel, a DIO egerekből származó B-sejteket adoptívan átvittük μMT egerekbe. A B-sejtek elhízott, de nem sovány egerekből történő átvitele csökkent glükóz toleranciát és inzulinérzékenységet eredményezett (81). Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy az elhízás elősegíti az IR-t elősegítő B-sejtek aberrált aktiválódását.

Két csoport nemrégiben felfedezte az IL-10-termelő szabályozó B-sejtek (Bregs) populációinak fontos szerepét a glükóz-anyagcsere szabályozásában (74, 101). Bár ezek a sejtpopulációk nem azonosak, mindkettő gyakoribb sovány egerekben, mint elhízott egerekben, és örökbefogadásuk DIO egerekbe javítja az IR-t IL-10-függő módon. Ezzel ellentétben, a B-2 sejtek transzferje, amelyek az antigénnel való érintkezés során a nagy affinitású antitestek többségét generálják, a glükóz anyagcseréjének romlásához vezetett a B sejt-knockout egerekben, míg ezeknek a sejteknek a DIO egerekből való eltávolítása javult a glükóz anyagcseréjéhez (74).

A B-sejt antigén bemutatása szintén elősegítheti az IR-t. Amikor vad típusú, vagy MHC-1 vagy MHC-II-hiányos, elhízott egerekből származó B-sejteket adoptív módon DIO egerekbe helyeztünk, a B-sejtek MHC-I vagy -II hiánya mentette meg a betegséget, míg a WT B-sejtek transzferje rontotta az IR-t (81 ). Összességében ezek a tanulmányok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a B-sejtek részhalmazai, mint a T-sejt-részhalmazok, több mechanizmuson keresztül patogén és védő szerepet is játszhatnak az IR-ben és a T2D-ben.

Az állatkísérletekben végzett kiterjedt kísérletek azt mutatják, hogy az immunrendszer veleszületett és adaptív karja egyaránt kritikus szerepet játszik a glükóz metabolizmusának szabályozásában, több sejttípus részvételével. Különösen az AT és a belek bevonásával járó gyulladás tűnik kritikusnak az IR kialakulásában. Az érintett sejtek vázlatos áttekintését és feltételezett szerepüket mind az inzulinérzékenységben, mind az IR-ben az 1. ábra mutatja. Bár az elhízáshoz kapcsolódó IR-ben szenvedő emberek immunrendszerének vizsgálata korlátozott, ezek a tanulmányok általában, de nem mindig hoztak eredményt összhangban a kísérleti állatokéval (1. táblázat). Annak ellenére, hogy az elhízáshoz kapcsolódó IR-ben vagy T2D-ben gyulladáscsökkentő szerek vagy célzottabb immunterápiák értékelésére tervezték az ellenőrzött klinikai vizsgálatokat, az állatok adatai azt mutatják, hogy az IR reverzibilis állapot, amely hajlamos az immun manipulációjára. Ezért indokolt az immunmoduláló megközelítések értékelése emberben az IR és T2D megfordítására.

Az immunsejtek tartalmának és működésének változásai AT-ban sovány és elhízott körülmények között befolyásolják az IR-t. A sovány AT-ban az immunsejtek domináns szerepet játszanak a gyulladásgátló környezet fenntartásában. Például a Th2 sejtek gyulladásgátló citokint, köztük IL-4-et és IL-10-et termelnek, amelyek elősegítik az M2 makrofág polarizációját, és a B-sejtek IgM-t, amely gyulladásgátló IgM-t termel. Az elhízás során az immunsejtek tartalmában és működésében jelentős változások következnek be, amelyek elősegítik a gyulladást. Az M1 makrofágok és a Th1 sejtek felhalmozódása a proinflammatorikus citokinek, köztük az IFN-γ és TNF-α túlzott termelését eredményezi, és a B-sejtek osztályváltáson mennek keresztül, IgG-t termelve.

Az elhízással társult IR és T2D immunológiai változásainak fajokonkénti összehasonlítása

Ezt a munkát az NIH DK096038 támogatása támogatta. S.E. Ackerman pénzügyi támogatást kap a Stanford Bio-X Bowes ösztöndíjjal.

Összeférhetetlenség: T. McLaughlin érdekelt az Eiger Biopharmaceuticals-ban szellemi tulajdon, a vállalat tulajdonjoga és a tanácsadási díjak formájában. E. Engleman az Eiger Biopharmaceuticals, a Bolt Biotherapeutics és a Medeor Therapeutics részvényekkel rendelkezik.

Hivatkozási információk: J Clin Invest. 2017; 127 (1): 5–13. doi: 10.1172/JCI88876.