Van-e szerepe a probiotikumoknak a májbetegségben?

1 májegység, Royal Derby Kórház, Derby DE22 3NE, Egyesült Királyság

Absztrakt

A bél mikrobiota fontos szerepet játszik az egészségben és a betegségekben. Egészséges homeosztázisának változása számos májbetegség kialakulását eredményezheti, beleértve a májcirrhosis szövődményeit is. Másrészt a bélflóra helyreállítása és modulálása probiotikumok alkalmazásával potenciálisan kialakuló terápiás stratégia. Számos bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a probiotikumok hatékonyak a rejtett és nyilvánvaló máj encephalopathia kezelésében, valamint az encephalopathia kiújulásának megelőzésében. A probiotikumok jótékony hatása kiterjed a májműködésre is cirrhosis, alkoholmentes zsírmájbetegség és alkoholos májbetegség esetén. Másrészt a probiotikumokat és a portál hipertóniát társító adatok kevések és ellentmondásosak. A probiotikus terápia szintén nem bizonyította a primer vagy szekunder spontán bakteriális peritonitis megelőzését. Nagyobb klinikai vizsgálatokra van szükség, mielőtt a probiotikumok májbetegségek kezelési módjaként ajánlhatók lennének.

1. Bemutatkozás

A probiotikus használat és a májbetegségek áttekintése a következő szempontokra összpontosít: a fertőzés megelőzése, a máj encephalopathia, a májműködés cirrhosisban, az alkoholmentes zsírmájbetegség, az alkoholos májbetegség és a portális hipertónia.

2. Bél mikroflóra

A máj és a bél között szoros kapcsolat van - az úgynevezett máj-bél tengely. A bél vért juttat a portális rendszerbe, és a bél vértartalma aktiválja a máj működését. Másrészt a máj elválasztja az epét és befolyásolja a bélműködést [8].

A bél mikroflóra összetett ökológiai rendszert alkot. Nagy mennyiségű mikrobát tartalmaz, amelyek súlya meghaladja az 1 kg-ot. Ez a mennyiség tízszeresét meghaladja az emberi test sejtjeinek számát. A bél mikrobaközössége több mint 500 fajból áll, amelyek többségét nem termesztették, és sokukat még azonosítani kell. A bél mikroflóra tartalmaz mind a bélben rögzített baktériumokat (autochton, rezidens), mind pedig a csak a bélen áthaladó baktériumokat (tranziens allochthonos) [9]. A bélben található baktériumok többsége anaerob bioreaktorot képez, amely elősegíti a nehéz poliszacharidok emésztését és szintetizálja a mikroelemeket, beleértve a vitaminokat és a rövid láncú zsírsavakat. E baktériumok fermentációs termékei az egyén számára szükséges napi energia akár 10% -át is képesek biztosítani [10].

A bél mikroflóra számos fontos élettani funkcióval rendelkezik. Vitaminokat termel, lebontja az epesavakat, emészti a tápanyagokat, és fontos akadályt képez a kórokozókkal szemben azáltal, hogy helyi és általános immunitást termel [11].

Májcirrózisban szenvedő betegeknél a vékonybél rendellenes kolonizációja vastagbélbaktériumokkal jól megalapozott. Legalább 50% -uknál a bélbaktériumok elszaporodnak. Ez összehasonlítható az egészséges egyénekkel, akiknek a baktériumok csak kis mennyiségben vannak a vékonybélben. A fő okokról azt gondolják, hogy a hipoklorhidria, az IgA-szekréció csökkenése, a bélmozgás csökkenése és az alultápláltság. Klinikai körülmények között a ciszapriddal farmakológiailag növekvő vékonybél motilitása kimutatta, hogy csökkenti a baktériumok túlnövekedését cirrhosisban szenvedő betegeknél [12]. A máj és a bélflóra közötti ilyen szoros kapcsolat mellett nem meglepő, hogy sokan feltételezték a bélgát szerepét a májbetegségek és annak szövődményeinek patogenezisében.

3. Baktériumok transzlokációja

A baktériumok transzlokációját a baktériumok vándorlásaként definiálják a bél lumenéből az egyéb bélrendszeren kívüli területek mesentericus nyirokcsomóiba [13]. A mezenterikus nyirokcsomókba transzlokációra a leghatékonyabb baktériumok az Enterobacteriaceae család gram-negatív tagjai, mint pl. Escherichia coli és Klebsiella spp, enterococcusok, és egyéb streptococcusok faj [14]. Egy állatkísérletben a mesenterialis nyirokcsomókba történő bakteriális transzlokáció előfordulási gyakorisága kb. 40% ascites cirrhotikus patkányokban [15], és kb. 80% ilyen spontán bakteriális peritonitisben szenvedő állatokban [16]. A rendelkezésre álló bizonyítékok szerint a mesenterialis nyirokcsomókból izolált baktériumok genetikailag azonosak a spontán bakteriális peritonitist (SBP) okozó törzsekkel ugyanabban az állatban [17]. Májtranszplantáción vagy májreszekción átesett betegeknél a bélben oldódó baktériumok pozitív mesentericus nyirokcsomó-tenyészete a Child-Pugh C osztályú cirrhotikusok közel 31% -ában volt kimutatható, ami ötször magasabb volt, mint a Child Pugh A vagy B osztályban [18]. A parciális májműtéten áteső cirrhotikus betegek csaknem 20% -ánál találtak pozitív mesenterialis nyirokcsomó-tenyészetet, és a posztoperatív fertőzések többségét ugyanazok a baktériumok okozták [19].

A bakteriális DNS a cirrhotikus betegek portál hipertóniában és tenyésztési negatív ascitesben szenvedő betegek körülbelül egyharmadában található meg, Escherichia coli a leggyakrabban azonosított baktériumfajok [20]. A bakteriális DNS jelenléte a proinflammatorikus citokinek megnövekedett helyi szintjéhez kapcsolódik, amely klinikailag jelentős lehet [21]. Az endotoxaemiáról feltételezik a portális nyomás növelését és a haemostasis károsodását is, valamint segítenek a varicealis vérzés kiváltásában [23].

A cirrhosisban a baktériumok transzlokációjának patogenezise összetett. A bélbaktériumok elszaporodása mellett a cirrhotikusok is megváltoztatják a bél nyálkahártyáját és a bél immunitását. A nitrogén-oxid hozzájárul a bélfal morfológiai változásaihoz, mivel kitágítja a tenyésztett bélhámsejtek szoros csatlakozását [24]. Ez a nyálkahártya védekezésének első vonalának a paracelluláris felszívódással szembeni megsértését jelenti, és ezáltal a baktériumok transzlokációjának fokozott lehetőségét. A cirrhotikában szintén előfordul a szűk kereszteződések alatti sejtek közötti tér tágulása, amely a paracelluláris felszívódás elleni második védelmi vonal [25]. Vastag falú, kitágult kapillárisok, a lamina propria ödémája, a fibromuscularis proliferáció, a csökkent villous/crypt arány és a vékonybélben megvastagodott muscularis nyálkahártya megtalálhatók a cirrhotikus betegségekben [26], és javasolták, hogy szerepet játszanak a baktériumok transzlokációjában. [27]. Emellett a bél immunitása is sérül. Egy állatkísérlet kimutatta az intraepithelialis limfociták számának emelkedését, jelentősen károsodott proliferatív aktivitással és interferontermelő képességgel-

, korrelál a megnövekedett baktérium transzlokációval [28]. Összefoglalva, a baktériumok transzlokációjához vezető fő mechanizmusok a baktériumok elszaporodása, a nyálkahártya helyi immunválaszának hiánya, a makrofágok, valamint a neutrofilek fagocitális aktivitásának csökkenése és a bélgát permeabilitásának növekedése [29 ].

4. Probiotikumok: A haszon mechanizmusai

A probiotikumok előnyeinek mechanizmusait nem teljesen értik. Ugyanakkor négy általános előnyt írtak le [30]: (1) a növekedés elnyomása, a hám kötése vagy az invázió patogén baktériumok által [31], (2) a bélsorompó funkció javítása [32], (3) az immunrendszer modulációja rendszer; ezek közé tartozik a védő citokinek, például az IL-10 [33] és a TGF-béta indukálása, valamint a gyulladásgátló citokinek, például a TNF [34] szuppressziója; A T-Helper 1 sejtek migrációjának elnyomását szintén leírták [35], (4) a bélfájdalom érzékelésének modulációját mikroopioid és kannabinoid receptorok expressziójának indukálásával [36].

5. A fertőzés megelőzése

A kórházi cirrhotikus betegeknél gyakran fordulnak elő spontán bakteriális fertőzések, például SBP és bakteriémia. Korrelálnak a májcirrhosis súlyosságával is. Ezek a fertőzések jelentős morbiditással és mortalitással járnak. Például az ascites cirrhotikus kórházi betegeknél az SBP prevalenciája eléri a 30% -ot [37], és az agresszív terápia ellenére minden ötödik betegnél még mindig meghal SBP [38].

A bakteriális transzlokáció és az SBP közötti okozati összefüggést jól bizonyították [17]. A probiotikumok alkalmazása ebben a környezetben vonzó, mivel képes a bélflóra modulálására, előnyben részesítve a védő anaerob organizmusokat, valamint a bélgát funkcióját elősegítő hatása miatt [39]. A probiotikus kiegészítés növeli az enterális fertőzéssel szembeni rezisztenciát az IL-10 hiányos egerekben [17]. Klinikai vizsgálatokban a probiotikumok kimutatták a cirrhotikus betegek endotoxaemia-csökkentésének hatékonyságát [40], amely a baktériumok transzlokációjának mutatója, a cirrhosisban szenvedő betegek potenciálisan patogén Gram-pozitív és Gram-negatív bélflóra életképes számának csökkentésével [41]. . A probiotikumok csökkentik az ortotópos májtranszplantáció utáni fertőzéseket is [42].

A jelenlegi szakirodalom, bár kevés, nem támasztja alá azt az elképzelést, hogy a probiotikumok megakadályozzák az SBP előfordulását. Cirrhotikus patkányok ascites alkalmazásával a probiotikumok nem tudták megakadályozni a baktériumok transzlokációját és az asciticus folyadék fertőzését a sikeres bélrendszeres kolonizáció ellenére [43]. Egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a probiotikumok hozzáadása a norfloxacinhoz nem javította annak hatékonyságát az elsődleges vagy másodlagos SBP megelőzésében vagy az ascites cirrhotikus betegek mortalitásának csökkentésében [44].

6. Máj-encephalopathia

A bél mikroflóra eredetű ammóniát széles körben elismerték, mint a máj enkefalopátia patogenezisének fő hozzájárulóját. A bélflóra farmakológiai módosítása továbbra is a kezelések fő alappillére. Ide tartozik a laktulóz és a nem felszívódó antibiotikumok, például a neomicin és a rifaximin.

Már 1965-ben először tesztelték azt az ötletet, hogy a vastagbél lumenét nem ureázt termelő baktériumokkal töltsék be a máj enkefalopátia kezelésére. Egy kontrollálatlan tanulmány azt sugallta, hogy nagy orális dózis Lactobacillus acidophilus jótékony hatással lehet dekompenzált cirrhosisban és hepatikus encephalopathiában szenvedő betegeknél [45]. Később Lactobacillus acidophilus kimutatták, hogy klinikai javulást kínál a kizárólag a neomicinnel szemben refrakter encephalopathiás betegeknél [46]. Kimutatták, hogy a probiotikumok csökkentik a szérum ammóniaszintjét, és javítják a különböző neurokognitív teszteket, valamint javítják a mentális állapotot [47].

A prebiotikumok és a probiotikumok kombinációja (szimbiotikus megközelítés) javította a minimális máj-encephalopathiát, valamint csökkentette a dekompenzált cirrhotikumok Gram-negatív organizmusait. A szimbiotikus terápiában részesülő betegek másodlagos végpontja az általános májfunkció javulása volt, a Child-Pugh-pontszám alapján mérve [48]. Hasonlóképpen Bifidobacterium longum cirrhotikus betegeknél történő alkalmazás mind a minimális [49], mind a nyílt [50] máj-encephalopathiát javítja. A probiotikumok általános klinikai gyakorlatban történő alkalmazása azonban további vizsgálatokat igényel. A legutóbbi Cochrane-felülvizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a jelenlegi rendelkezésre álló kísérletek miatt nagy volt az elfogultság és a szerencsejáték kockázata [51]. Bár úgy tűnt, hogy a probiotikumok csökkentik a plazma ammónia koncentrációját, a probiotikumok nem állapíthatók meg hatékonyan a klinikailag releváns eredmények megváltoztatásában.

Megvizsgálták a probiotikumok hatékonyságát kompenzált cirrhotikus betegeknél, akiknél minimális a máj encephalopathia. Tartalmazó probiotikumkészítmény kezelése Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, és Saccharomyces boulardii a placebóval összehasonlítva nem eredményezett szignifikáns javulást a minimális hepatikus encephalopathiában szenvedő betegeknél értékelt különböző paraméterekben [52]. Ezekkel a vizsgálatokkal ellentétben egy másik tanulmány ellentétes eredményeket hozott, amelyek azt mutatták, hogy a probiotikumok három hónapos beadása VSL # 3-mal, amely a probiotikumok koktélja, hatékonyan megakadályozta a HE-t cirrhosisos betegeknél, mivel jelentősen csökkentette az artériás ammónia, a SIBO és az orocaecalis tranzitidő a megnövekedett pszichometrikus hepatikus encephalopathia pontszámokkal együtt, összehasonlítva a kiindulási értékkel [53].

A probiotikumok szerepét a HE másodlagos profilaxisában is megvizsgálták. A placebóval összehasonlítva a probiotikumokkal végzett kezelés ugyanolyan jelentős jótékony hatást nyújtott, mint a laktulóz, a HE kiújulásának csökkentésében egy 12 hónapos követés során [54].

7. Májfunkció cirrhosisban

A rendelkezésre álló vizsgálatok arra utalnak, hogy a probiotikus terápia javíthatja a májfunkciós paramétereket cirrhotikus betegeknél. A szinbiotikus terápia korábban leírt tanulmányában [48] a Child-Pugh osztály javulását rögzítették a szindiotikus terápiára randomizált betegek közel felében. A szerzők azt feltételezték, hogy a javulás másodlagos volt a szérum endotoxinszint csökkenése miatt. Használata Escherichia coli Nissle hasonló, de statisztikailag kevésbé robusztus eredményeket értek el [40]. Az ezzel a probiotikummal 42 napig kezelt betegek tendenciát mutattak az alacsonyabb endotoxin szint felé és javultak a Child-Pugh pontszámok, bár statisztikailag nem voltak szignifikánsak. A szérum májvizsgálatok javulását és a proinflammatorikus citokinek csökkenését figyelték meg nem alkoholos steatohepatitishez kapcsolódó cirrhotikus betegeknél VSL # 3 alkalmazásával [55].

Másrészt primer szklerotizáló kolangitiszben szenvedő betegeknél négyet tartalmazó probiotikum-koktél kezelése Lactobacillus és kettő Bifidobacillus törzsek nem javították a klinikai tüneteket vagy a májfunkciós teszteket [56]. A szerzők a hatékonyság hiányának tulajdonították azt a tényt, hogy a vizsgálatban szereplő összes PSC-beteg már remisszióban volt IBD miatt, korlátozott lehetőségei vannak az IBD további javítására, ezért a PSC. Mivel a PSC-ben szenvedő betegek többségének egyidejűleg gyulladásos bélbetegsége van (IBD) [57], a gyulladt bélből származó mérgező anyagok a máj és az epefák károsodásának bűnösei is lehetnek. Már megállapították, hogy a probiotikumok előnyösek az IBD [58] és a pouchitis [59] szempontjából. Ezért nagyon valószínű, hogy ugyanaz a jótékony hatás kiterjedhet a PSC-re is. Ennek ellenére nagyobb klinikai vizsgálatokra van szükség, mielőtt bármilyen következtetést levonhatnánk.

8. Alkoholmentes zsírmáj betegség

Állatkísérletek bizonyítják, hogy a bélbaktériumok túlnövekedése jelentős szerepet játszik a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) patogenezisében [60]. Ezenkívül a jejunoileális bypass műtétet követően elhízott, baktériumos túlnövekedésben szenvedő betegek NAFLD-jük gyors romlását tapasztalták [61], ami ok-okozati összefüggésre utal. Az endotoxaemia rontja a NAFLD-t azáltal, hogy a máj Kupffer-sejtjeit TNF-termelésre serkenti-α amely serkenti a májfibrózist [62].

9. Alkoholos májbetegség

Az alkoholos steatohepatitis és a súlyos alkoholos májbetegség (ALD) a nagy ivók 30% -ában fordul elő [70], ami arra utal, hogy más tényezők is okozhat szerepet. Az ALD patogenezise dinamikus és ismeretlen folyamat, amelyet számos kölcsönhatás jellemez, amelyek magukban foglalják az immunrendszert és az alkohol metabolikus köztitermékeit [71]. Ez magában foglalja az etanol anyagcseréhez kapcsolódó oxidatív stresszt, a kóros metionin anyagcserét, a bél endotoxinjainak szivárgásának etanol által közvetített indukcióját és a Kupffer sejtek aktiválódását [72–74]. A krónikus alkoholizmus a proteinobaktériumok (Gram-negatív baktériumok, amelyek számos patogén fajt, például Salmonella és Escherichia) és alacsonyabb a Bacteroidetes mennyisége [75]. Az ebből eredő endotoxaemia kiváltja az alkoholizáló steatohepatitist okozó gyulladáscsökkentő utakat.

Kezelés Escherichia coli A nissle probiotikumok kimutatták, hogy helyreállítják a bél mikroflóráját, beleértve a Lactobacillusok és Bifidobacillusok, az endotoxaemia csökkentésére és a máj működésének javítására [40]. Ezt a jótékony hatást megerősíti egy másik nagyobb vizsgálat, amely probiotikus készítményt tartalmaz Bifidobacterium bifidum és Lactobacillus plantarum [76]. A feltörekvő adatok a Lactobacillus casei Shirota a neutrofil fagocitikus kapacitás helyreállításában [77], amely marker az ALD fertőzésének és a halálozás fokozott kockázatával jár [78].

10. Portál hipertónia

A baktériumok transzlokációja szerepet játszik a portálnyomás növelésében azáltal, hogy hozzájárul a hiperdinamikus keringési állapot súlyosbodásához és a máj vaszkuláris rezisztenciájának növekedéséhez [79].

A máj vénás nyomásgradiensének (HVPG) mérésével a portális hipertónia és a probiotikumok közötti összefüggéseket vizsgálták. A kiegészítő probiotikumok (VSL # 3) alkalmazása megnövelte a HVPG válaszarányt (azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a kiindulási érték ≥20% vagy ≤12 Hgmm volt), összehasonlítva a csak propranolollal, és hasonló volt a kiegészítő antibiotikumokkal adott válaszhoz. A HVPG átlagos csökkenése nagyobb volt akár kiegészítő probiotikumok, akár kiegészítő antibiotikumok esetén, mint önmagában a propranolol esetében [80]. A VSL # 3 6 hetes beadása a HVPG csökkenését, valamint a szisztémás haemodinamika javulását eredményezte, beleértve a szívindexet és az átlagos artériás nyomást [81].

Az ezen a területen lévő adatok azonban ellentmondásosak. Két vizsgálat, amely a VSL # 3-at használta, nem csökkentette a portális nyomást kompenzált vagy dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél. Továbbá a széklet mikrobiotájában nem volt szignifikáns változás a terminális restrikciós fragmens hosszának polimorfizmusa alapján, a terápia előtt és után [79, 82].

11. Potenciális kockázat

Bár a probiotikumok általában jól tolerálhatók, még a cirrhotikus betegek körében is [77], ez nem veszélytelen, különösen súlyos betegségben szenvedőknél vagy immunhiányos betegeknél. A prognosztizáltan súlyos akut pancreatitisben szenvedő betegek probiotikus profilaxisban részesülő, hat különböző baktériumból álló koktéllal végzett vizsgálatával megnövekedett halálozási kockázat társult [83].

12. Következtetés

Egyre felismerhetőbb, hogy a bél mikrobiota megváltozása okozó hatással van számos májbetegség patogenezisére, beleértve a májcirrhosis szövődményeit is. Ennek eredményeként egyre nagyobb az érdeklődés a probiotikumok alkalmazása iránt ezen állapotok megelőzésében és kezelésében. A probiotikumok szerepe azonban ebben az összefüggésben továbbra is ellentmondásos. A feltörekvő adatok biztatóak, különösen a máj encephalopathia és a NASH területén, bár további vizsgálatokra van szükség, mielőtt a probiotikumok bekerülhetnek a megfelelő kezelési algoritmusokba.

Érdekkonfliktus

A szerzőknek nincs potenciális összeférhetetlenségük.