Miért fokozza a cukorbetegség az érelmeszesedést? Nem tudom!

Ira J. Goldberg

Orvostudományi Tanszék, Columbia Egyetemi Orvosok és Sebészek Főiskolája, New York, New York, USA.

Cím levelezés: Ira J. Goldberg, Orvostani Tanszék, Columbia Egyetemi Orvosok és Sebészek Főiskolája, 630 West 168th Street, New York, New York 10032, USA. Telefon: (212) 305-5961; Fax: (212) 305-5484; E-mail: [email protected].

Keresse meg Goldberg, I. cikkeit itt: JCI | PubMed | Google ösztöndíjas

Megjelent 2004. szeptember 1-én - További információ

Rengeteg klinikai adat mutatja be a cukorbetegség és az érelmeszesedés kapcsolatát és annak klinikai szövődményeit. Ennek a kapcsolatnak a boncolására a kutatók általában sikertelenül próbáltak olyan kisállat-modellt létrehozni, amelyben a cukorbetegség felgyorsítja az érelváltozások kialakulását. Ezt az erőfeszítést gyakran bonyolította a hiperlipidémia kialakulása, ami nehézségekbe ütközött a hiperglikémia és a lipid rendellenességek hatásainak megkülönböztetésében. Tanulmány a JCI adatokat szolgáltat egy új egérmodellről, amelyben az érelmeszesedés megindulása felgyorsul diabéteszes egerekben, és inzulinkezeléssel csökken. Ezenkívül ezeknek az állatoknak nagyobb az intraartériás vérzése, ami a kevésbé stabil plakkoknak köszönhető .

A cukorbetegség okozta makrovaszkuláris betegség lehetséges okai. A megnövekedett konvencionális rizikófaktorok jelenléte a cukorbetegeknél bizonyára az egyik oka az érelmeszesedés fokozásának (18 Egyes állatmodellekben cukorbetegség által kiváltott hiperlipidémia fordul elő, és elfedheti a hiperglikémia toxikus hatásait, amelyek cukorbetegség-specifikus kockázatot jelentenek. E hatások között szerepelhet a megnövekedett AGE-szintek kialakulása, a megnövekedett reaktív oxigéntermelés miatt másodlagos toxikus intracelluláris reakciók a glükózra (19), valamint a mátrixfehérjék termelésére és az érfalban lévő sejtek biológiájára gyakorolt sokszoros hatás.

A kutatók több mint ötven éve próbálnak olyan állatmodellt létrehozni, amelyben a cukorbetegség és a felgyorsult érelmeszesedés emberi asszociációja reprodukálódik. Alloxan által kiváltott diabetes beadása nyulakban; amikor azonban ezeket a nyulakat ateroszklerózist kiváltó, magas koleszterinszintű étrenddel etették, a cukorbetegségre gyakorolt hatása ellentétes volt a vártal. A cukorbeteg nyulaknál kevesebb volt az érelmeszesedés, mint a nem cukorbeteg állatoknál (5). Végül megértették ennek a kísérletnek az eredményeit, amikor kiderült, hogy a cukorbeteg nyulak belek által termelt nagy, lipidekben gazdag részecskék nem tudnak behatolni az érfalba és biztosítani az érelmeszesedéses folyamat megindításához szükséges lipid környezetet (6). Ezért, még ha a cukorbetegség is elősegíti a gyulladást, érrendszeri lipid-lerakódás nélkül, nincs ateroszklerózis.

Bár a szakirodalomból nem hiányoznak azok a tanulmányok, amelyek a hiperglikémia in vitro és in vivo hatásait tekintik károsnak, úgy vélik, hogy a hiperglikémia közvetlen hatásait az állati érelmeszesedés mennyiségére vagy minőségére korlátozó tanulmányok korlátozottak. Az egerek hiperglikémiássá válhatnak. Fejlett glikációs végtermékeket (AGE) fejlesztenek ki, és receptoraik vannak, amelyek kölcsönhatásba lépnek ezekkel a glükóz-módosított fehérjékkel. Inzulinrezisztencia és inzulinhiány egyaránt előállítható az egérben. A hiperglikémia hatása a diabéteszes makrovaszkuláris szövődményekre azonban bizonytalan. Emiatt a cukorbetegség által gyorsított érelmeszesedés egérmodelljeinek fejlesztése a jelenlegi NIH által finanszírozott program középpontjában áll (lásd: http://www.amdcc.org/).

A cukorbetegség felgyorsítja az érelmeszesedést számos érelmeszesedésre hajlamos egér törzsben, de sok ilyen modellnél a cukorbetegség nagyobb hyperlipidaemiát is okoz (7-10). Ezzel szemben a nagyobb hiperlipidémia nélküli cukorbetegség nem fokozta az érelmeszesedést az LDL-receptor-knockout (11, 12) és az apoB-transzgénikus (8, 13) egerekben. Így a hiperglikémia független hatását az egér vaszkuláris elváltozásaira, ha mégis előfordul, nem mutatták be. Egy korai vizsgálatban a cukorbetegség fokozta a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációját, talán az érelmeszesedés előhírnöke, de csak az egerek egy törzsében (14).

Lehetséges, hogy a cukorbetegség kialakításához használt modellek nem voltak megfelelőek? Lehet, hogy az egér genetikailag ellenáll a cukorbetegség okozta makrovaszkuláris szövődményeknek. A modell felhasználásával végzett több mint egy évtizedes kutatás ellenére az egér érelmeszesedése eléggé különbözhet az emberi betegségektől, így ugyanazok az ingerek nem változtatják meg.

A diabéteszes szövődmények számos állatmodellje vagy a sztreptozotocinnal rendelkező szigetek kémiai megsemmisítését, vagy genetikai módosításokat, például a leptin hatásának elvesztését alkalmazta. Bár mindkét modell hasznos, mindig bizonytalan, hogy más szisztémás hatások jelentkezhetnek-e. Legutóbb például a leptin-aktivitás elvesztése a db/db egerekben, amelyek hibásak a leptin-receptorokban, a vaszkuláris sérülések modelljében csökkent restenosishoz kapcsolódtak (15). Ez a kísérlet azt sugallta, hogy a db/db modell tükrözi a leptin érrendszerre gyakorolt, cukorbetegségtől független hatásait.

Renard és mtsai. ebben a számában JCI egyike azon kevés adatoknak, amelyek a cukorbetegség közvetlen makrovaszkuláris hatásait mutatják (16). A cukorbetegséget LDL-receptor-knockout egerekben hozták létre a hasnyálmirigy-szigetek sejtjeinek vírus által indukált autoimmun pusztításával. A cukorbeteg egereknél nagyobb volt az érelmeszesedés az alacsony koleszterinszintű étrend táplálásakor. Renard és munkatársai annak igazolására, hogy a korai elváltozások ezen növekedése a cukorbetegségből származik-e, és nem a szigetek víruspusztulásának kapcsolódó toxikus hatásából ered-e. kezelt egereket inzulinnal. Ez korrigálta a hiperglikémiát és az inzulinhiányt, és csökkentette a korai elváltozások méretét a chow-val táplált egerekben. Így az elváltozás kezdetét egyértelműen fokozta a cukorbetegség kiváltása.

A cukorbetegség megváltoztatja a fejlettebb és az emberhez hasonló elváltozásokat is ebben a modellben? Noha a koleszterintartalmú étrenddel etetett cukorbeteg egereknek nagyobb volt az elváltozásuk, a cukorbetegség lipid-rendellenességekkel nem járó hatása kevésbé nyilvánvaló (12 Ennek oka az volt, hogy mint a korábbi modellekben, a diabéteszes egereknél súlyosabb hiperlipidémia volt. Ha összehasonlítjuk a kontroll és a hasonló koleszterinszinttel rendelkező cukorbeteg egerek elváltozásának méretét, a hiperlipidémián kívül más hatások már nem nyilvánvalóak. Miért ez? Bár az elváltozás területének mérései elérhettek egy fennsíkot, úgy tűnt, hogy nem ez a helyzet. Talán a súlyos hiperlipidémia toxikus hatásai felülkerekedtek a cukorbetegség egyéb hatásain. Hasonló helyzet állhat fenn egyes emberi populációkban, ahol az érrendszeri események kialakulása jobban korrelál a lipidprofilokkal (megnövekedett LDL és csökkent HDL), mint a glükózkontrollral, a hemoglobin A1C-vel mérve (17).

A diabéteszes egerek előrehaladott elváltozásaiban nagyobb volt az artériás vérzés (16). Emberekben a szívinfarktushoz vezető gyakori utolsó esemény a plakk felszakadása, majd artériás trombózis következik be. Nem világos, hogy hasonló instabil elváltozások keletkezhetnek-e egerekben. Talán az intraartériás vérzés, amelyet Renard et al. plakkrepedés következménye volt, annak ellenére, hogy az érfal megszakadása kóros vizsgálat során nem volt látható. Más lehetőségek, hogy a cukorbeteg egerek hajói törékenyebbek, vagy a vérük kevésbé képes alvadni. Az, hogy az egerekben az elváltozások kialakulása összehasonlítható-e az emberi folyamatokkal, még nem világos.

Renard és mtsai. nem kémiai eljárást alkalmaztak inzulinhiányos cukorbetegség egérmodelljének előállítására (16). Ez a modell nagyobb vaszkuláris elváltozásokhoz kapcsolódik egerek étrendjében, és azt sugallja, hogy a cukorbetegség fokozza az elváltozás kezdetét. Ezenkívül a kutatók egy új patológiás megfigyelést írtak le, amely előrehaladott elváltozások esetén nagyobb vérzést okoz. Sajnos még mindig hiányzik egy olyan modell, amelyben a cukorbetegség, akár az inzulinrezisztencia, akár az inzulinhiány miatt, egyenletesen felgyorsítja a fejlettebb elváltozások kialakulását, kivéve a hiperlipidémiát. Mivel az egereknél hiperglikémia alakul ki, előfordulhat, hogy az egér genetikailag nem képes emberre reagálni a glükóz toxikus hatásaira. Az ezért felelős tényezők azonosítása lehetővé teheti olyan módszerek kidolgozását, amelyek az embert egérszerűbbé teszik, és így kevésbé valószínűek a diabéteszes makrovaszkuláris szövődmények kialakulása.

Lásd a kapcsolódó cikket a 659. oldalon kezdődően.

Használt nem szabványos rövidítések: AGE, fejlett glikációs végtermék.

Összeférhetetlenség: A szerző kijelentette, hogy nincs összeférhetetlenség.