JOBB MINŐSÉGI REMISSZIÓ DEPRESSZIÓBAN: VALDOXAN, AZ ELSŐ MELATONERG ANTIDEPRESSZGENS

b y C. M u ñ o z, F r a n c e

Kulcsszavak: belső óra; cirkadián ritmus; egyedi receptor profil; antidepresszáns hatékonyság; remisszió; abbahagyási szindróma; szexuális funkció; testsúly; Valdoxan (agomelatin)

◆ Receptor profil
A Valdoxan erősen kötődik a klónozott humán MT1 és MT2 receptorokhoz, affinitás (Ki) értéke 0,10 ± 0,1 nM és 0,12 ± 0,02 nM.7. Becsült Ki értéke 5HT2C receptorok esetében 710 nM (pKi = 6,15 ± 0,04). 8 Gátló koncentráció 50 ( IC50) értékek az MT1, MT2 és 5HT2C receptorok esetében 0,13, 0,47 és 270 nM (1. ábra). Több mint 80 receptor és enzim szűrése nem mutatott más releváns affinitást. Így az SSRI fluoxetinnel ellentétben a Valdoxan (10-50 mg/kg intraperitoneális [IP]) nem befolyásolja sem az 5HT1A receptor sűrűségét, sem a bazális elektrofiziológiai jellemzőket és az 5HT1A receptor stimulációra adott válaszokat a dorsalis raphe (preszinaptikus receptorok) vagy a hippocampusban (posztszinaptikus receptorok) .9 A Valdoxan (10-40 mg/kg IP) sem befolyásolja a szerotonin kiáramlását akut és krónikus körülmények között. 8,10 Szabadon mozgó patkányokban növeli a dopamin kiáramlását a frontális kéregben és a noradrenalin szintet a frontális kéregben és a hippocampusban.

Úgy tűnik, hogy ezt a hatást az 5HT2C receptor antagonizmus közvetíti. Más agyterületeken, különösen a nucleus accumbensben vagy a striatumban, a dopamin egyéb növekedését nem figyelték meg.

◆ A Valdoxan a depresszió valamennyi állatmodelljében bizonyítja a hatékonyságot
A Valdoxan (10-50 mg/kg per os [PO] vagy IP) antidepresszáns hatékonyságot mutatott egy átfogó és validált állatmodell-sorozatban11-14: kétségbeesési teszt, szagló bulbectomia, transzgénikus egerek glükokortikoid receptor hiányban, elkerülhetetlen averzív fényinger, tanult tehetetlenség és krónikus enyhe stressz. Ez utóbbi modellben a melatonerg agonista megszünteti az este megfigyelt antidepresszáns hatást, de a reggel nem. Ez egyértelműen megmutatja, hogy a Valdoxan antidepresszáns hatékonyságához melatonerg és 5HT2C receptorok egyaránt szükségesek.

◆ A cirkadián ritmusok újraszinkronizálása
◆ Újraszinkronizálás a cirkadián ritmuszavar modelljeiben
Patkányokban a Valdoxan egyszeri vagy ismételt adagolása (5-10 mg/kg PO) újraszinkronizálja a mozgásszervi aktivitást a jet lag, vakság és késleltetett fázisú alvás modelljeiben; két terápiás modellben is újraszinkronizálja a cirkadián ritmust: öregedés és tripánoszóma fertőzés
◆ A cirkadián ritmusok újraszinkronizálása a depresszió állatmodelljében
A depresszió naturalisztikus és jól validált állatmodelljében (a szubdomináns fa lerakódása) a Valdoxan (40 mg/kg PO) újraszinkronizálja a testhőmérsékletet, miközben helyreállítja a testtömeg és a vizeletkortizolt. 19 A melatonin és az 5HT2C antagonisták nincsenek hatással ugyanabban a modellben.20
◆ A cirkadián ritmus újraszinkronizálása egészséges önkéntesekben
Egészséges önkéntesekben a Valdoxan (50 mg) terápiás dózisának krónikus expozíciója körülbelül 2 órás fázisban előrehozta a testhőmérsékletet és a kortizolritmust, valamint megnövelte a plazma növekedési hormon szintjét. A poliszomnográfiai változókra nincs hatás. 21 Ezeket az eredményeket megerősíti a Valdoxan depressziós betegeknél kifejtett hatása (lásd a következő szakaszt: Klinikai vizsgálatok).

◆ Egyéb tevékenységek
A Valdoxan egyszeri adagolása (10-40 mg/kg IP) igazolta az anksiolitikus aktivitást az emelkedett plusz labirintusban, a társadalmi vereség modellben, a Geller-Seifert és a Vogel konfliktus tesztekben és a társadalmi interakciós tesztekben. Az 5HT2C antagonisták hatékonyak ezekben a modellekben, a melatonin pedig csak az emelt plusz labirintus tesztben hatásos.

◆ Hatásmechanizmus: a depresszió újszerű megközelítése
A Valdoxan bizonyított hatékonyságot olyan depressziós állatmodellekben, amelyekben a melatonin és az 5HT2C receptor antagonisták nincsenek hatással. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy ez a hatékonyság mind a melatonerg receptor agonizmustól, mind az 5HT2C receptor antagonizmustól függ. Az eredmények azt sugallják, hogy sem a receptorok önmagában való affinitása, sem a két farmakológiai aktivitás egyszerű kombinációja nem elegendő az antidepresszáns aktivitás biztosításához. A receptorok tehát szinergiában működhetnek (nem pedig kombinációban), hogy a cirkadián ritmusok teljes szabályozásával antidepresszáns hatékonyságot érjenek el. Több bizonyíték is alátámasztja ezt a javasolt hatásmódot: (i) magas MT1, MT2 és 5HT2C receptor sűrűség a suprachiasmatikus magban és a hippocampus24-26; (ii) ezen receptorok bevonása a cirkadián ritmus szabályozásába27,28; (iii) az MT1 és az 5HT2C receptorok cirkadián expressziója29,30; és (iv) melatonerg agonisták által az alvásra gyakorolt jótékony hatások és az 5HT2C receptor antagonisták által okozott lassú alvás elősegítése. 27,31 Ez a hatásmechanizmus valódi újítást jelent az antidepresszáns terápiában.

Három rövid távú pivotális vizsgálat bizonyította az antidepresszáns hatékonyságát a placebóval szemben, míg átfogó értékelések azt mutatták, hogy ez a hatás a depresszió minden fokozatában fennmarad. A hatékonyságot a venlafaxinnal és a szertralinnal szembeni fej-fej-összehasonlításban is értékelték.

◆ Kiváló hatékonyság a placebóhoz képest: rövid távú vizsgálatok
◆ Dózistartomány-vizsgálat
Ez egy nemzetközi, kettős-vak, randomizált, 2. fázisú, párhuzamos csoportos hatékonysági vizsgálat 8 héten át, 711 MDD-ben szenvedő betegnél (beleértve a bipoláris II-rendellenességet is), Valdoxan 1-5 mg vagy 25 mg esténként, szemben a placebóval, paroxetin alkalmazásával. 20 mg belső validátorként.32 A hatékonyság végpontja (az összesített pontszám átlagos csökkenése a 17 tételes Hamilton minősítési skálán a depresszióhoz [HAM-D17]) megerősítette a Valdoxan 25 mg hatékonyságát a placebóval szemben (Ä 2,57; P = 0,034 ), csakúgy, mint a másodlagos végpontok: Montgomery-Åsberg Depressziós Értékelési Skála (MADRS; P = 0,016), Klinikai Globális Impresszió– Súlyosság (CGI-S) skála (P = 0,049), válaszadók száma (61,5% vs 46,3%; P = 0,036), és az első válaszig eltelt idő (P = 0,008).

◆ Rugalmas dózisú vizsgálatok
Két nemzetközi, kettős-vak, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat megerősítette a Valdoxan 25 mg antidepresszáns hatékonyságát a placebóval szemben 6 hét alatt. 33,34 Az adag 50 mg-ig emelhető, ha a javulás nem volt elegendő (előre meghatározott határértékek alapján) HAM-D17 és CGI skálán) 2 hét múlva. A tervezés egyedülálló volt, mivel a kutatók és a betegek elvakultak a dózis emelésének kritériumaival és magával az emeléssel szemben, amelyet interaktív hangrendszeren keresztül hajtottak végre. Mindkét vizsgálatban (n = 23833 és n = 21234) a Valdoxan mind a teljes populációban (∆ = 3,44; P 30) az átlagos HAM-D pontszám szempontjából hatékonyabb volt, mint a placebo, az átlagos HAM-D pontszám szempontjából (3. ábra).