Ketogén terápia súlyos mentális betegségekben: új bizonyítékok

Sarnyai Zoltán

1 Pszichiátriai Idegtudományi Laboratórium, Molekuláris Terápiás Központ, Ausztrál Trópusi Egészségügyi és Orvostudományi Intézet,

2 Közegészségügyi, Orvostudományi és Állatorvos-tudományi Főiskola, James Cook Egyetem, Townsville, Queensland, Ausztrália

Christopher M Palmer

3 Posztgraduális és Továbbképzési Osztály, McLean Kórház, Harvard Medical School, Belmont, Massachusetts

Olvastuk a közelmúltban készült cikket az indukált ketózis pszichiátriai alkalmazásáról, Morris és mtsai. (Morris et al., 2020) nagy érdeklődéssel és közös lelkesedéssel. Elég biztató látni, hogy mások felismerik a ketogén étrend és más ketogén terápiák izgalmas lehetőségeit a súlyos mentális rendellenességek kezelésében. Mint minden kutatásnál, itt is fontos tisztában lenni azzal, hogy milyen meglévő bizonyítékok már felhalmozódtak. Ez különösen releváns, mivel az ilyen közzétett bizonyítékok tovább erősítik a pszichiátria által kiváltott ketózis esetét, amelyet „gondolkodásmódnak” javasolnak (Morris et al., 2020). Ebben a kommentárban ezt a hiányosságot kívánjuk kitölteni azáltal, hogy rövid áttekintést nyújtunk a közzétett preklinikai és klinikai bizonyítékokról, amelyek egyértelműen alátámasztják a ketogén terápiák fejlődését különféle pszichiátriai rendellenességekben, különösen pszichózisban (1. ábra).

A ketogén terápia alkalmazásának fejlesztése a skizofrénia kezelésében: idővonal.

A ketogén étrend általában magas zsírtartalmú, közepesen fehérjetartalmú és nagyon alacsony szénhidráttartalmú étrend. A zsírok fehérjéhez és szénhidráthoz viszonyított arányát néha előírják, jellemzően 3: 1 vagy 4: 1 arányban. Ennek eredményeként 3 vagy 4 g zsír fogy minden 1 g szénhidrát vagy fehérje után. Exogén keton-kiegészítőket is tanulmányoznak annak megállapítására, hogy ezek képesek-e utánozni a ketogén étrend néhány hatását anélkül, hogy szigorúan be kellene tartaniuk az étrendet.

Asztal 1.

Preklinikai vizsgálatok a KD hatásairól a skizofrénia állatmodelljeire

Referencia (szerző és folyóirat) Állatok Modell Skizofrénia-szerű viselkedés/endofenotípus Megállapítások

Kraeuter és mtsai., 2015 Schizophrenia Res.	C57Bl/6 egerek (hímek)	Std és KD a (3 hét) MK-801-indukálta (0,1, 0,2 és 0,4 mg/kg) hipo-glutamaterg állapot	Mozgásszervi hiperaktivitás Sztereotip viselkedés Ataxia Csökkent társasági élet Térbeli munkamemória károsodás	A KD megakadályozta az MK-801 okozta viselkedési rendellenességeket
Tregellas és mtsai, 2015 Schizophrenia Res.	DBA/2 egerek	KD b csak hallási kapu hiány DBA/2 egerekben	Hippocampal P20/N40 kapuzás DBA/2 egerekben	A legmagasabb vér-ketonszinttel rendelkező állatok P20/N40 kapuzási aránya volt a legalacsonyabb
Kraeuter et al., 2019c Schizophrenia Res.	C57Bl/6 egerek (hímek)	Std és KD a (7 hét) MK-801 által kiváltott (0,25 mg/kg) hipo-glutamaterg állapot	Szenzormotoros kapuzási hiány (a megdöbbentés impulzusgátlása)	A KD megakadályozta az MK-801 által kiváltott szenzomotoros kapuzási hiányt (függetlenül a KD-hez kapcsolódó csökkent kalóriabeviteltől)
Kraeuter és mtsai, 2019b Schizophrenia Res.	C57Bl/6 egér (nőstények)	SD és KD a (6 hónap) olanzapin (2 mg/kg, 8 hét) MK-801 által kiváltott (0,25 mg/kg) hipo-glutamaterg állapot	Szenzormotoros kapuzási hiány (a megdöbbentés impulzusgátlása)	A hosszú távú KD és a krónikus olanzapin megakadályozta az MK-801 által kiváltott szenzomotoros kapuzási hiányt nőstény egerekben Nincs interakció a KD és az olanzapin között
Kraeuter et al., 2020 Pszichofarmakológia	C57Bl/6 egerek (hímek)	BHB (3 hét) MK-801-indukálta (0,25 mg/kg) hipo-glutamaterg állapot	Szenzormotoros kapuzási hiány (a megdöbbentés impulzusgátlása)	A BHB megakadályozta az MK-801 által kiváltott szenzomotoros kapuzási hiányt

Rövidítések: BHB, béta-hidroxi-butirát; KD, ketogén étrend; Normál étrend.

a ketogén étrend-összetétel: szénhidrátok: 9,4%, fehérje: 9,5%, zsír: 77,6%.

b KD összetétel: szénhidrátok: 0,6%, fehérje: 22,4%, zsír: 77%.

Az első szuggesztív klinikai bizonyíték a ketogén étrend pszichotikus rendellenességekben rejlő potenciális hatékonyságára 55 évvel ezelőtt jelent meg egy kis, nyílt, ellenőrizetlen vizsgálatban, 10 skizofréniával kórházba került nőben. A ketogén étrendet hozzáadták a már meglévő kezelésükhöz 4 hétig. A kutatók a tünetek szignifikáns csökkenéséről számoltak be 2 hét diéta után (Pacheco et al., 1965).

2009-ben egy 70 éves, tizenéves kora óta krónikus skizofréniában szenvedő nőről beszámoltak arról, hogy jelentősen javult a fogyáshoz kapcsolódó ketogén étrend megkezdése után (Kraft és Westman, 2009). A diéta kezdete után 8 napon belül hallucinációkról és javult energiáról nem számolt be. 1 év után 5 kg-ot fogyott és hallucinációktól mentes maradt.

Szigorúbb és hosszabb távú esettanulmányokat hajtott végre (2. táblázat) különböző populációkban egyikünk (CMP), és biztató eredményeket szolgáltattak mind a tünetek kontrollja, mind a biztonság/tolerálhatóság szempontjából (Palmer, 2017, 2019b; Gilbert-Jaramillo et al., 2018), amelyet nemrégiben foglaltunk össze (Sarnyai et al., 2019).

2. táblázat.

Összefoglalás esettanulmányokról KD-vel skizofréniában

Eset Nem és kor Elsődleges diagnózis Egyéb pszichiátriai diagnózisok Gyógyszer KDP pszichiátriai tünetek (PANSS) Metabolikus jellemzők Megjegyzések

1. eset (63)	Férfi, 33 éves	Skizoaffektív rendellenesség	ADHD, MDD	Előzmények: metilfenidát, amfetamin sók, dextroamfetamin, bupropion, szertralin, paroxetin, buspiron, lamotrigin, lorazepam, klonazepam, gabapentin, haloperidol, perphenazin, aripiprazol, olanzapin, kvetiapin és klozapin; a tünetek kontrolljának hiánya	Kávé MCT olajjal és vajjal („golyóálló kávé”), tojás, hús, hal, baromfi, spenót, kelkáposzta és olívaolaj 3 hétig; vizeletcsíkokkal mért ketózis	KD előtt: Összesen = 98 Pozitív = 27 Negatív = 25 Általános = 46 KD után: Összesen = 49 Pozitív = 13 Negatív = 8 Általános = 28 A tünetek a KD megtörése után 1-2 napon belül súlyosbodtak	KD előtt: 146 kg KD után: 98,9 kg [Súlycsökkenés 47,2 kg 1 év után]	Végzett tanúsító tanfolyam, sikeresen részt vesz az online főiskolai programban, vannak barátai, elkezdtek randevúzni, önállóan élnek
2. eset (63)	Nő, 31 éves	Skizoaffektív rendellenesség	MDD, anorexia nervosa	Előzmények: szertralin, bupropion, amfetamin-sók, lorazepam, lamotrigin, divalproex, topiramát, risperidon, aripiprazol, kvetiapin, olanzapin és klozapin; 23 ECT; a tünetek kontrolljának hiánya	Kávé, tojás, baromfi és saláta 4 hónapig	KD előtt: Összesen = 107 Pozitív = 24 Negatív = 29 Általános = 54 KD után: Összesen = 70 Pozitív = 15 Negatív = 18 Általános = 38 Súlyos paranoia és téveszmék a KD megtörése után, de javulás egy 3-d gyors után	Súlycsökkenés 13,6 kg 4 hónap után	A tünetek kezelése az aripiprazol korábban elégtelen dózisával
3. eset (64)	Nő, 22 éves (a 4. eset ikre)	Skizofrénia (14 éves korban diagnosztizálták)	Egyik sem	5 hónapig a vizsgálat előtt: klozapin (300 mg), risperidon (6 mg), klonazepám (3 mg) és biperiden (6 mg)	3: 1 arányú KD-terv 2000 000 kcal/nap-ra állítva, és főleg avokádóból, olívaolajból, vajból, tojásból, sajtból, húsból, spenótból és brokkoliból állt; 15 d-ig a napi vizeletelemzéssel meghatározott ketózis	KD előtt: Összesen = 101 pozitív = 28 Negatív = 16 Általános = 57 KD után: Összesen = 91 Pozitív = 26 Negatív = 15 Általános = 50	KD előtt: BMI = 21,3 kg/m 2 Testzsír = 24,5% KD után: BMI = 19,8 kg/m 2 Testzsír = 19,8%	A vér klinikai elemzése továbbra sem volt figyelemre méltó a KD után
4. eset (64)	Férfi, 22 éves (a 4. eset ikre)	Skizofrénia (18 éves korban diagnosztizálták)	Egyik sem	A vizsgálat előtt 23 hónapig: levomepromazin (150 mg), kvetiapin (100 mg), valproinsav (1000 mg), biperidén (6 mg) és risperidon (4 mg)	Ugyanaz, mint a 3. eset	KD előtt: Összesen = 82 Pozitív = 19 Negatív = 18 Általános = 45 KD után: Összesen = 75 Pozitív = 16 Negatív = 17 Általános = 42	KD előtt: BMI = 25,1 kg/m 2 Testzsír = 21,7% KD után: BMI = 22,9 kg/m 2 Testzsír = 16,8%	A vér klinikai elemzése továbbra sem volt figyelemre méltó a KD után
5. számú ügy (65)	Nő, 82 éves (ugyanaz, mint a 62-es hivatkozásban)	Skizofrénia (17 éves korban diagnosztizálták)	Egyik sem	A KD 2008-as megkezdése előtt: haldol-dekanoát, risperidon, atenolol, furoszemid, trazodon és szertralin [2008 előtt: lítium, olanzapin, ziprasidon, aripiprazol, lamotrigin, kvetiapin, haloperidol, perfenazin és risperidon]	A betegek által irányított, 2008-ban elindított KD a mai napig fenntartja a KD-t	KD előtt: Krónikus paranoia, rendezetlen beszéd, mind vizuális, mind hallási hallucinációk, öngyilkossági kísérletek KD után: A pszichotikus tünetek jelentős csökkenése; abbahagyta az összes gyógyszer szedését, a hallucinációk és a paranoia teljesen megszűnt, javult a hangulat, nem voltak öngyilkossági gondolatok	KD előtt: 150 kg KD után: 82 kg [Súlycsökkenés 68 kg]	Visszanyerte függetlenségét, már nincs szüksége gyámra
6. számú ügy (65)	Nő, 39 éves	Skizofrénia (hallucinációk és paranoia 14 évesen kezdődtek; 24 évesen diagnosztizálták)	MDD, szorongás, anorexia nervosa	Haloperidol, klozapin, ziprazidon, risperidon, kvetiapin, aripiprazol, olanzapin, szertralin, paroxetin, citalopram, fluoxetin, duloxetin és venlafaxin	A KD-t 2003-ban kezdte el a funkcionális orvos a krónikus emésztőrendszeri distressz tüneteinek kezelésére	Pszichotikus tünetek mentesek maradtak az antipszichotikus gyógyszerek elmúlt 5 événél	32 kg-os súlycsökkenés, az étvágytalanság súlyosbodott, 13,6 kg-ot nyert, jelenleg normális testtömeg mellett	Befejezte a végzős iskolát, és teljes munkaidőben dolgozik

Rövidítések: ADHD, figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség; ECT, elektrokonvulzív terápia; KD, ketogén étrend; MCT, közepes láncú triglicerid; MDD, súlyos depressziós rendellenesség; PANSS, pozitív és negatív tünetek skálája.

A skizofrénia ketogén étrendjével kapcsolatos esettanulmányok összefoglalása. Újranyomta Wolters Kluwer, Sarnyai et al., 2019 engedélyével.

Az első esettanulmányokban (Palmer, 2017) 2, tartós, kezelés-rezisztens skizoaffektív rendellenességben szenvedő beteg kezdte el a ketogén diétát a fogyás érdekében. A diéta kezdetétől számított 2 hónapon belül mindkét páciens a pszichotikus tünetek jelentős csökkenését tapasztalta a pozitív és negatív tünetek skálájával mérve. Mindkét beteg szándékosan vagy akaratlanul abbahagyta a ketogén étrendet, és pszichotikus tüneteik gyorsan visszatértek. Amikor folytatták az étrendet, a tünetek ismét csillapodtak, ami e diétás beavatkozás „be/ki” hatását sugallja, hasonlóan a gyógyszerekhez. A pszichotikus tünetek javulásán túl mindkét beteg jelentős mennyiségű súlycsökkenést szenvedett, az egyik 4 hónap alatt 30, a másik 1 év alatt 104 kilót fogyott. Tekintettel az elhízás, a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek, valamint a korai halálozásra a skizofréniában és a skizoaffektív rendellenességben szenvedőknél (Olfson et al., 2015), ezek a súlycsökkentő hatások növelik a ketogén étrend terápiás értékét.

Ezek a biztató preklinikai adatok és a legutóbbi esettanulmányokból származó bizonyítékok minden bizonnyal alátámasztják lelkesedésünket a ketogén terápiák súlyos mentális betegségekben, ideértve a pszichózisokat is (Sarnyai et al., 2019). Érdekes spekulálni a különféle mechanizmusokról, beleértve a Morris és mtsai (Morris és mtsai, 2020) által áttekintett mechanizmusokat, valamint másokat, például a mitokondriális komplex 1-et és az oxidatív foszforilációs hiányokat (Ben-Shachar, 2017; Ni et et al., 2019) és a bél mikrobiómájának szerepe (Olson és mtsai, 2018; Zhu és mtsai, 2020), amelyen keresztül a ketogén terápiák kifejtik hatásukat. Véletlenszerű, kontrollált klinikai vizsgálatokra van azonban szükség a javasolt új kezelési megközelítés hatékonyságának és biztonságosságának bemutatásához.