Kiterjesztett és folyamatos alkalmazású orális fogamzásgátlók értékelése

Absztrakt

Az orális fogamzásgátlókat klasszikusan, ciklikusan adják, 21 nap aktív tablettával, majd 7 nap placebóval. Az elmúlt 4 évben új orális fogamzásgátlókat vezettek be, amelyek vagy lerövidítik a placebo-időt, meghosszabbítják az aktív tablettákat (kiterjesztett ciklus), vagy minden nap aktív tablettákat biztosítanak (folyamatos). Ezek a fogalmak nem új keletűek; Az elhúzódó és folyamatos tablettákat először az 1960-as és 1970-es években tanulmányozták, és nőgyógyászok kiadás nélkül biztosították őket menstruációs rendellenességek, például menorrhagia és dysmenorrhoea, valamint nőgyógyászati rendellenességek, például endometriosis kezelésére. Most, hogy kiterjesztett és folyamatos kombinált orális fogamzásgátlók állnak rendelkezésre minden beteg számára, kritikus fontosságú, hogy a szolgáltatók megértsék az orális fogamzásgátló ezen formájának fiziológiáját, adagolását, mellékhatásait és előnyeit. Ez a cikk áttekinti az új folyamatos kombinált orális fogamzásgátló történetét és lehetséges felhasználásait.

Bevezetés

Az orális hormonális fogamzásgátlókat (OCP) több mint 40 évvel ezelőtt fejlesztették ki hatékony, azonnal reverzibilis fogamzásgátlóként. Ez idő alatt az ösztrogén és a progesztin dózisa csökkent, ezáltal csökkentve a potenciális kockázatot, a hatékonyság fenntartása mellett. Újabban a fogamzásgátlókat úgy módosították, hogy lerövidítsék vagy megszüntessék a placebo tablettákat a menstruációs tünetek csökkentése érdekében. A kombinált hormonális fogamzásgátlókat általában orálisan szedik, de transzdermális és hüvelyi adagolás is rendelkezésre áll.

A ciklikus vérzés jelenléte nem elengedhetetlen az OCP-k fogamzásgátló hatása szempontjából, és a vizsgálatok azt mutatják, hogy sok nő érdekli a menstruáció gyakoriságának csökkentését (den Tonkelaar és Oddens 1999; Edelman et al 2006; Trego 2007; Wiegratz et al 2004). Annak ellenére, hogy korai kutatások jelezték, hogy a meghosszabbított ciklusok biztonságosak voltak, a közelmúltig a tablettát kizárólag a 21 napos aktív + 7 napos placebo ciklus formátumban forgalmazták (Loudon és mtsai 1977; Miller és Hughes 2003; Anderson és Hait 2003). Randomizált vizsgálatok igazolták a kiterjesztett (24 aktív + 4 placebo, 84 aktív + 7 placebo) és a folyamatos hormonális adagolás biztonságosságát és hatékonyságát (Coutinho és mtsai 1995; Miller és Notter 2001; Archer és mtsai 2006). Ez a cikk áttekinti az orális fogamzásgátlók farmakológiáját, és a folyamatos OCP-k biztonságosságát, hatékonyságát és a betegek elégedettségét értékelő tanulmányokra összpontosít.

Gyógyszertan

Az ösztradiol a petefészek által termelt fő ösztrogén, de nem mikronizált formában történő alkalmazása a gyenge felszívódás miatt korlátozott. Egy etinilcsoport hozzáadása a 17 pozícióhoz a fajt orálisan aktívvá teszi, és így az etinilösztradiol a leggyakoribb ösztrogén, amely a modern OCP-kben elérhető. Az OCP-kben kapható másik orálisan aktív ösztrogén Mestranol a szervezetben etinilösztradiollá alakul. Az etinilösztradiol eredeti dózisa magasabb volt, mint a jelenlegi gyógyszer; a legtöbb modern OCP 20-35 μg etinilösztradiolt tartalmaz, és hasonló biztonságosságot és hatékonyságot, valamint csökkentett mellékhatások előfordulását kínálja (Speroff és DeCherney 1993).

Az OCP-kkel kapcsolatos mellékhatások profiljai kissé eltérnek a progesztin típusának típusától függően. Kevesebb beteg indította el a kezelést, és javult a ciklus kontrollja, kevesebb menstruáció közötti vérzéssel számoltak be a másodikkal összehasonlítva az első generációs progesztinekkel. A harmadik és második generációs progesztinek beteg általi elfogadhatósága nagyobb, mint az első generációs készítményeké (Maitra et al 2008).

Az OCP kombináció elsődleges fogamzásgátló mechanizmusa az ovuláció megakadályozása a gonadotropin szekréciójának gátlásával az agyalapi mirigy és a hipotalamusz szintjén egyaránt. Az OCP-k ösztrogén-komponense közvetlenül gátolja a follikulus-stimuláló hormon (FSH) szekrécióját, és ezáltal korlátozza a domináns ovulációs follikulus fejlődését. Az OCP progesztin komponense mélyen elnyomja a luteinizáló hormon (LH) szekrécióját, és ezáltal megbízhatóan megakadályozza az ovulációt kiváltó LH túlfeszültséget (Mishell és mtsai 1977).

Egy normálisan menstruáló nőnél, aki nem szed fogamzásgátló hormonokat, a progeszteron csak a menstruációs ciklus luteális szakaszában, a méhnyálkahártya kialakulása után jelenik meg jelentős mennyiségben. Kombinált OCP-k beadása esetén a progesztációs szer hatása elsőbbséget élvez a reproduktív traktus ösztrogén komponensével szemben, és az endometrium demonstrálja ezt a progesztin hatást (Moyer és Felix 1998). Az eredmény egy vékony, decidualizált endometrium atrófiás mirigyekkel, amely nem fogékony az embrió beültetésére. A progesztinek vastag, át nem eresztő nyaki nyálkát is okoznak, megakadályozva a spermiumok eljutását a méh üregébe, és csökkentik a tubális mobilitást, megváltoztatva a spermiumok és petesejtek mozgását a petevezetéken (Johnson és mtsai 2007; Rossmanith és mtsai 1997).

Bár a progesztin önmagában hatékony fogamzásgátló, vannak előnyei, ha az ösztrogént és a progesztint kombinálják egy OCP-ben. Az FSH közvetlen gátlásával az ösztrogén hozzájárul az OCP fogamzásgátló hatékonyságához azáltal, hogy korlátozza a follikuláris fejlődést. Az endometriumban az ösztrogén stimuláció stabilitást biztosít, és csökkentheti a csak progesztin fogamzásgátlóknál tapasztalt szabálytalan áttöréses vérzést (Mahmood et al 1998). Az ösztrogén a progesztációs szerek hatását is felerősíti, feltehetően az intracelluláris progesztin receptorok koncentrációjának növelésével (Kastner et al 1990). Ez utóbbi hatás csökkentheti a kombinált OCP-ben szükséges progeszteron dózist.

OCP ciklus készítmények

Az eredeti OCP-t úgy tervezték, hogy lehetővé tegye a havi vérzést. Feltételezték, hogy a rendszeres megvonási vérzés kritikus jelentőségű az OCP-k elfogadottságának növelése szempontjából. Ez a vérzés azonban nem fiziológiás menstruációs periódus. A fiziológiás menstruáció az ösztradiol által kiváltott méhnyálkahártya-növekedés következtében következik be, amelyet az endometrium progeszteron által kiváltott decidualizációja követ, valamint a progeszteron és az ösztradiol megvonásával vérzés. OCP-k esetén a ciklus egyetlen része, amely nem tartalmaz ösztrogént, a placebo héten történik, amikor az FSH nem szuppresszálódik, és a petefészek ösztradiolt termel. Az aktív tabletták progesztint szolgáltatnak, és így megakadályozzák az endometrium jövőbeli növekedését. A placebo tabletták korlátozásával vagy megszüntetésével az endometrium nem fejlődik ki, és nem jelentkezik elvonásos vérzés. Folyamatos hormonális fogamzásgátlókkal az endometrium fejlődése korlátozott. Noha vérzés előfordulhat kiterjesztett vagy folyamatos OCP-k esetén, az endometrium atrófiás változásai miatt nincs tipikus endometrium, amelyet ki kellene dobni.

A kombinált folyamatos OCP-k első randomizált vizsgálatát 1995-ben tették közzé (Coutinho és mtsai 1995). Ez a multicentrikus, nemzetközi vizsgálat a hüvelyi úton ciklikusan vagy folyamatosan adagolt 250 μg levonorgestrel és 50 μg etinilösztradiol elfogadhatóságát, hatékonyságát és biztonságosságát értékelte. Kilencszáz alanyot randomizáltak hagyományos ciklusos vagy folyamatos alkalmazásra egy éven keresztül. Érdekes módon négy nemkívánatos terhesség fordult elő a ciklikus adagolási csoportban, és egyik sem a folyamatos adagolású csoportban; ez a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,0486).

Két folyamatos OCP-kísérletet tettek közzé 2003-ban (Miller és Notter 2001; Kwiecien et al 2003). Miller és munkatársai 79 olyan nőt értékeltek, akik véletlenszerűen 100 μg ciklikus vagy folyamatos orális levonorgesztrelt és 20 μg etinilösztradiolt kaptak 336 napig (Miller és Notter 2001). Terhességről nem számoltak be. Az első három ciklusban a folyamatos felhasználók 68% -ában volt amenorrhoea vagy ritka vérzés, és ez a vizsgálat utolsó három ciklusában 88% -ra nőtt. Nem volt különbség a nemkívánatos eseményekben, és a vérnyomás, a súly és a hemoglobin megállapítások nem különböztek szignifikánsan a csoportok között. Kwiecien és munkatársai randomizált vizsgálatot tettek közzé, amelyben értékelték a vérzés szokásait és a ciklikus, illetve a folyamatos OCP adagolását az orális levonorgesztrel 100 μg és az etinilösztradiol 20 μg adagolásával szemben (Kwiecien et al 2003). 32 nőt randomizáltak, és 28 résztvevő (87%) fejezte be a 168 napos próbát. A vizsgálati időszak alatt nem fordult elő terhesség, azonban a vizsgálat befejezése után a folyamatos OCP csoportban előfordult. A menstruációs naplók alapján a vérzési napok száma kevesebb volt a folyamatos csoportban, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A folyamatos csoportban lényegesen magasabb volt az amenorrhoea aránya, és jelentősen csökkent a menstruációs fájdalom és a puffadás.

Egykezeléses, multicentrikus, nyílt, 3. fázisú vizsgálat, amelynek során értékelték a levonorgestrel 90 μg és 20 μg etinilösztradiol folyamatos adagolásának biztonságosságát és hatékonyságát 2134 nőnél, az FDA jóváhagyta a folyamatos kombinált OCP-t 2007-ben (Archer et al 2006) . Tizenöt terhességet tulajdonítottak a módszer kudarcának, így a Pearl-index 1,26 volt. Az amenorrhoea leggyakoribb mellékhatása folyamatos OCP esetén várható; a 13. tablettacsomagnál 58,7% jelentette az amenorrhoát és 79,0% a vérzés hiányát. A vérzéses alanyok 93,9% -ról csökkentek az 1. tablettacsomagnál 21,0% -ra a 13. tablettacsomagnál; 860 alany töltötte ki mind a 13 tablettacsomagot.

Hatékonyság

A betegek által feltett leggyakoribb kérdés a fogamzásgátló hatékonysága a terhesség megelőzésében. Tökéletes használat mellett a ciklikus orális fogamzásgátlók rendkívül hatékonyak; A nők 0,3% -ának nem kívánt terhessége van, ha tökéletesen 1 évig szedi. Sajnos tipikus használat esetén az arány a nők 8% -ára emelkedik az OCP 1 év alatt (Trussell 2004). Az OCP-knél a leggyakoribb kockázat a tökéletlen használat, jellemzően a „kihagyott tabletták” miatt. Ha a csomagolás kezdetén elmulasztják a tablettákat, és az aktív tabletták nélküli napok meghosszabbodnak, nőhet az ovuláció kockázata (Tayob és mtsai 1990). A folyamatos OCP-k potenciálisan csökkenthetik ezt a kockázatot azáltal, hogy csökkentik a kimaradt aktív tabletták számát, amikor a tablettacsomag kezdete késik.

A kiterjesztett és folyamatos ciklusú OCP-k hatékonysági vizsgálatai azt mutatják, hogy ezek a kezelési módok ugyanolyan hatékonyak, mint a ciklikus adagolás. Az eddigi legnagyobb, 456 betegen végzett, kiterjesztett ciklusú kezelést értékelő tanulmány kimutatta, hogy a terhességi ráta 0,9% volt, szemben a standard ciklusú csoport 1,3% -os terhességi arányával 1 év alatt (Anderson és Hait 2003). Két kisebb, randomizált, egyéves vizsgálat kiterjesztett kezeléssel számolt be arról, hogy 99 és 198 betegnél nincs terhesség (Coutinho és mtsai 1995; Miller és Notter 2001). A folyamatos OCP-használók legnagyobb vizsgálatában 2134 nőt értékeltek, akik közül 19 teherbe esett az 1 éves vizsgálati időszak alatt. Ezen terhességek közül tizenöt a módszer kudarcának tulajdonítható (Archer és mtsai 2006). Egy másik nagy tanulmány 900 nőt randomizált ciklikus vagy folyamatos alkalmazásra egy éven keresztül (Coutinho et al 1995). Négy nem kívánt terhesség fordult elő a ciklusos adagolással foglalkozó csoportban, és egyik sem a folyamatos adagolású csoportban; ez a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,05). Két kisebb vizsgálat, randomizálva a ciklikus és folyamatos használatot, az OCP-k egyik csoportban sem mutattak terhességet a vizsgálati periódus alatt (Miller és Hughes 2003; Kwiecien és mtsai 2003).

Korlátozások/mellékhatások

Az OCP folyamatos vagy kiterjesztett adagolásával a leggyakrabban jelentett mellékhatás az áttöréses hüvelyi vérzés. Az ezt a mellékhatást értékelő tanulmányok különböző mértékben jelentették annak jelenlétét. A folyamatos orális fogamzásgátlók széles körű vizsgálatában 396 beteg (18,5%) vonult vissza a zavaró méhvérzés miatt, ezáltal ez a leggyakoribb ok a vizsgálatból való kivonulásra (Archer et al 2006). Egy Cochrane-értékelés 6 randomizált, kontrollált vizsgálatot értékelt kiterjesztett vagy folyamatos OCP-vel (Edelman és mtsai 2005). Bár a gyógyszerek és a vizsgálatok időtartama közötti különbségek korlátozott összehasonlítást mutattak a vizsgálatok között, a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a vérzési szokások egyenértékűek vagy javultak a kiterjesztett vagy folyamatos adagolási renddel. A kiterjesztett vagy folyamatos ciklusú csoportok jobban teljesítettek a fejfájás, a nemi szervek irritációja, a fáradtság, a puffadás és a menstruációs fájdalom tekintetében is azokban a tanulmányokban, amelyek értékelték ezeket a mellékhatásokat. Nem figyeltek meg általános különbségeket a fogamzásgátló hatásosságában, a biztonságossági profilokban, a megfelelésben, a kezelés abbahagyási arányában vagy a betegek elégedettségében a ciklusos és a folyamatos felhasználók között.

A 3 legnagyobb vizsgálat amenorrhoea-arányait az 1. táblázat foglalja össze. Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy a folyamatos OCP-n áteső betegek többsége 1 éves kezelés után amenorrhea-t kap, de a pontos előfordulást nehéz számszerűsíteni, tekintettel az egyes vizsgálatokban alkalmazott kissé eltérő hormonális kezelési módokra. Ezenkívül az áttöréses vérzés és a pöttyök előfordulása kezdetben magas a folyamatos adagolás mellett, de úgy tűnik, hogy az idő múlásával következetesen csökken. Az, hogy az amenorrhoea aránya egy év kezelés után is tovább nő-e, bizonytalan, mert egyetlen tanulmány sem értékelte a kezelést egy éven túl. A vérzéses napok teljes száma folyamatos adagolás esetén kevesebb, mint a hagyományos ciklikus adagolás esetén, bár a folyamatos adagolással történő vérzés időzítése általában nem várható kiszámítható időközönként. Végül a folyamatos hüvelyi adagolással a hüvelyi foltozás előfordulása vagy megnőtt, vagy nem változott a folyamatos és a hagyományos ciklikus adagolást összehasonlító vizsgálatokban (Miller és Notter 2001; Kwiecien és mtsai 2003; Archer és mtsai 2006).

Asztal 1

Az amenorrhea aránya a levonorgeszterelt tartalmazó folyamatos orális fogamzásgátlóknál 3 nagy vizsgálatban (minden tablettacsomag 28 napos ellátást tartalmazott)