A koffein érrendszeri hatásmechanizmusai

1 Laboratorio de Investigación en Función Vascular, Departamento de Investigaciones, Fundación CardioInfantil — Instituto de Cardiología, Carrera 13b no. 163-85, Torre A, Piso 3., Bogotá, Kolumbia

Absztrakt

A koffein a legszélesebb körben fogyasztott stimuláló anyag a világon. Megtalálható a kávéban, a teában, az üdítőkben, a csokoládéban és sok gyógyszerben. A koffein egy xantin, különféle hatásokkal és hatásmechanizmusokkal az érszövetekben. Az endoteliális sejtekben növeli az intracelluláris kalciumot, serkenti a nitrogén-monoxid termelését az endotheliális nitrogén-oxid szintáz enzim expresszióján keresztül. A nitrogén-monoxid diffundálódik a vaszkuláris simaizom sejtjeibe az értágulat előállításához. A vaszkuláris simaizomsejtekben hatása elsősorban a foszfodiészteráz kompetitív gátlása, amely cAMP felhalmozódást és értágulatot eredményez. Ezenkívül blokkolja az érszövetben lévő adenozin receptorokat, hogy érszűkületet termeljenek. Ebben a cikkben a koffein érrendszeri hatásának fő mechanizmusait írják le, amelyekben kimutatták, hogy a koffeinnek vannak olyan kardiovaszkuláris tulajdonságai és hatásai, amelyek előnyösnek tekinthetők.

1. Bemutatkozás

A kávé az egyik leggyakrabban fogyasztott ital a világon. Kultúrát és gazdaságot képvisel. A XIX. Század óta Kolumbiában gyártják, és több mint 36 országba exportálják; 2008-ban az enyhe Arabica típusú kávé betakarításának közel 12,4% -át és a világexport exportjának 12,2% -át képviselte. Körülbelül 590 kávét termelő település, 513 000 kávétermesztő, 640 000 közvetlen alkalmazott és több mint egymillió közvetett alkalmazott dolgozik, ami körülbelül 2 millió embert jelent a kávé termesztésétől függően [1]

Több mint 2000 anyagot izoláltak a kávéból. A kávé fő alkotóeleme a szénhidrát, amelyek a pirított kávébab 38–42% -át teszik ki, ezt követik a lipidek és az aminosavak körülbelül 20, illetve 10% -kal. A melanoidinek a tömeg 23% -át teszik ki, és ezek adják a bab barna színét. Tartalmaznak ásványi anyagokat, alifás és klorogénsavakat, trigonellint és illékony aromákat is. Az alkaloidok közül a leginkább tanulmányozott és elismert koffein, amely a bab tömegének 1,3–2,4% -át teszi ki [2], majd más purinális alkaloidok, például teobromin és teofillin, valamint piridin, például trigonellin.

A kávéfogyasztás általában számos betegséghez és egészségi változáshoz kapcsolódik. Az e viszonnyal kapcsolatos epidemiológiai vizsgálatok többsége azonban nem vezetett egyértelmű következtetésre, elsősorban a fogyasztás gyakoriságára, az ital pontos összetételére és az egészségtelen életmóddal (cigarettafüstölés) kapcsolatos tényezők hiányában., alkohol és sedentarizmus). Ezek a szempontok együttesen betegségekhez vagy egészségügyi problémákhoz vezethetnek [3].

A koffein a világon a legszélesebb körben fogyasztott pszichoaktív anyag, nemcsak a kávéban, hanem a teában, szénsavas italokban vagy üdítőkben, csokoládéban és sokféle gyógyszerben is megtalálható, beleértve az étvágycsökkentőket, a vízhajtókat, a fájdalomcsillapítókat és a dekongesztánsokat; amelyek többségét tőzsdén kívül értékesítik, és nincs szabályozási ellenőrzésük [9, 10]. Ha összeveti a kávé, tea, csokoládé és üdítők fogyasztását, a lakosság jelentős mennyiségű koffeint fogyaszt naponta. A 25 évesnél idősebb felnőttek becsült fogyasztása körülbelül 2,4 mg/kg/nap, míg a 12 év alatti gyermekek becsült fogyasztása körülbelül 0,7 mg/kg/nap. Ezenkívül megerősítést nyert, hogy a teobromin és a teofillin olyan alkaloidok, amelyek természetesen megtalálhatók a zöld teában, a fekete kávéban és a kakaóban is [11], azonban ezen anyagok közvetlen hatása az ilyen típusú alkoholt tartalmazó ételek és italok fogyasztásának fiziológiai reakcióira. Az alkaloidok és az egyes szerepek nem világosak.

2. A koffein és metabolitjai metabolikus útja

A koffein emberben több mint 25 metabolittá metabolizálódik, főleg paraxantin, teobromin és teofillin [12]

A koffein-anyagcsere végtermékként a paraxantint eredményezi, amely a koffein-anyagcsere 72-80% -át teszi ki. Öt fő anyagcsere út járul hozzá a koffein metabolizmusához felnőtteknél [13, 14]. Az első három az N-3 demetilezéséből áll a paraxantinná, az N-1 a teofillinné (értágító, fokozott agyi és izmos véráramlás), az N-7 pedig a teofillinné (vaszkuláris, hörgő, izmos és légző relaxáns). A máj citokróm P-450 (CYP) izoenzim a koffein nagy részét (95%) három demetilizációval metabolizálja, amelyek átlagosan 85% paraxantint, 10% teobromint és 5% teofillint eredményeznek in vivo metabolizmusban [15]. A negyedik út uracil metabolitok képződését eredményezi, az ötödik pedig a koffein fennmaradó százalékának vese általi eliminációjából áll, amelyet a folyamat során nem sikerült lebontani.

A koffein plazmakoncentrációjában megfigyelt nagy különbségek az azonos dózis beadását követően főként az anyagcsere változásainak tudhatók be. Ezek a variációk négy tényezőtől függenek: genetikai polimorfizmusok, metabolikus indukció és a citokróm P-450 gátlása, egyén (súly, nem) és májbetegségek jelenléte [14]

A koffein gyorsan és teljesen felszívódik a bélrendszerből, így 100% -ban biológiailag elérhető. A maximális plazmakoncentráció (Tmax) elérésének ideje 30–45 perc [11, 14, 16, 17] éhgyomorra kerül, és késleltetik az élelmiszer lenyelésével; átlagos metabolikus felezési ideje emberben 2,5-4,5 óra [18]

3. A koffein érrendszeri hatásai

Számos vizsgálatot végeztek a koffein kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt hatásának megállapítására, meggyőző eredményekkel. Egyesek azt tapasztalták, hogy a koffein fogyasztása növeli a szív- és érrendszeri kockázatot [19–21], míg mások jótékony vagy semleges hatást írtak le ugyanarra [22–24]. Nyilvánvaló, hogy az anyagra adott szív- és érrendszeri válasz számos tényezőtől függ, például a bevitt mennyiségtől, a fogyasztás idejétől, a felszívódás gyakoriságától, mértékétől és a máj anyagcseréjétől, mindazon szempontoktól, amelyek az egyes személyek egyedi reakcióját váltják ki a koffeinre [25]. Ezen tényezők mellett úgy gondolják, hogy a koffeintartalmú italokban található egyes anyagok (a légzőszervi megbetegedések kezelésében használt hörgőtágító gyógyszerekben található teobromin és teofillin hatóanyagok) hatással lehetnek e fiziológiai válaszok változékonyságára.

A koffein egy xantin, amely a test sejtjeiben különböző hatásmechanizmusok és molekuláris célok széles skáláján hat. Az adenozin receptorok antagonistájaként, a foszfodiészteráz enzimek inhibitoraként, a kalcium felszabadulási csatornák érzékenyítőjeként és a GABA receptor antagonistaként lép közbe [26]. Más kardiovaszkuláris folyamatok kapcsolódnak a vaszkuláris simaizom sejtjeinek (VSMC) citoplazmatikus Ca 2+ -jának redukciójához ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) révén, és ennek növekedésével az endothel sejtekben, elősegítve a nitrogén-oxid (NO) szintézisét.

Tudjuk, hogy más, a kávéban jelenlévő alkaloidok szerkezetéhez hasonló szerkezetű anyagok jelenleg fontos kutatási eszközt jelentenek az Alzheimer-kór, az asztma, a rák, a cukorbetegség és a Parkinson-kór lehetséges kezelésének kidolgozása felé [14]. Ebben a cikkben a koffein érrendszeri hatásának fő mechanizmusait ismertetjük, és megpróbálunk megtörni egy sor mítoszt és paradigmát, amelyek negatívan befolyásolták a kávé fogyasztását. Ezeket a mechanizmusokat az 1. táblázat foglalja össze.

4. A koffein hatásmechanizmusa az endotheliális szinten

Az endothelium az emberi test valószínűleg kiterjedtebb szövete. Anatómiai és funkcionális gátat képez, amely eltakarja az artériás falakat, amely nagyon szelektív és áteresztő egy folyamatos, megszakítás nélküli és puha felületen. Szintetizálja és felszabadítja a vazoaktív anyagok széles spektrumát, az érösszehúzó (renin, angiotenzin, ET-1 stb.) És az értágító anyagok (NO, PgI2, endotheliumból származó hiperpolarizáló faktor, bradykinin) kölcsönhatása révén avatkozik be a VSMC tónusának szabályozásába. stb.) [45, 46].

A koffein közvetlenül az endoteliális sejtre hat, serkenti az NO termelését [40]. Ezt a hatást úgy értékeltük, hogy az NO útvonalat blokkoltuk NG-nitro-L-argininnel, oxihemoglobinnal és metilénkékkel [47]. Az NO-t nitrogén-oxid-szintáz (eNOS) szintetizálja L-argininből és oxigénből. A kalmodulin előállításához meg kell kötődni az enzimhez, és csak Ca 2+ jelenlétében kötődik meg, amelyet a citoplazmatikus tartalomból nyer [48].

Az endoteliális endoplazmatikus retikulumban a ryanodin receptor aktivitását a koffein, a Ca 2+ koncentrációja és az adenin nukleotidok stimulálják. A koffein serkenti a Ca 2+ felszabadulását a retikulumból, növelve annak koncentrációját a citoplazmában (iCa 2+), a kalmodulinnal komplexet alkotva, amely elősegíti az eNOS aktiválódását. Ez a mechanizmus kompatibilis a program általános jellemzőivel kalcium indukálta kalcium felszabadulás (CICR) [27, 29, 49], amelyben minimális mennyiségű Ca 2+ szükséges a citoplazmában: nem elegendő az eNOS aktiválásához, de elegendő ahhoz, hogy serkentsék több Ca 2+ felszabadulását a retikulumból, növelve az iCa-t 2+. Úgy tűnik, hogy a koffein csökkenti a CICR aktiválásának küszöbét, ami azt jelenti, hogy a mechanizmus gyakorlatilag nyugalmi Ca 2+ szinten aktiválódik [28]. A VSMC-ben a tartós sejtaktivációért felelős Ca 2+ bejutási mechanizmusait általában feszültség által működtetett Ca 2+ csatornák, valamint specifikus receptorok közvetítik [50].

Összefoglalva, a koffein hatása a vaszkuláris endotheliumra az NO nagyobb expressziója [21], amelynek autokrin hatása van, ugyanarra az endotheliális sejtre hatva növeli a Ca 2+ -ot, erősíti a választ és kijön az endothel sejtből. parakrin módon gyorsan diffundál a VSMC-be [51].

Egyes szerzők azzal érvelnek, hogy a koffein nagyobb értágulatot produkál az endotheliumra hatva, mint a VSMC-re [33]. Azonban in vitro csoportunk által végzett vizsgálatok, nyúlartériák [52] és emberi belső emlőartériák alkalmazásával, megfigyeltük, hogy a koffein erős artériás értágító hatást vált ki megmaradt endotheliális funkció jelenlétében vagy hiányában (1. ábra).

Az emberi artériák ellazítása növekvő koffein adagok jelenlétében. Vége (+): normális endotheliális funkció; Vége (

): endothel diszfunkció. Az adatok átlagként vannak feltüntetve