Könyvespolc

NCBI könyvespolc. A Nemzeti Orvostudományi Könyvtár, az Országos Egészségügyi Intézetek szolgáltatása.

StatPearls [Internet]. Kincses Sziget (FL): StatPearls Publishing; 2020 jan-.

StatPearls [Internet].

Anand Singh; Ishwarlal Jialal .

Szerzői

Hovatartozások

Utolsó frissítés: 2020. november 19 .

Bevezetés

A hiperbilirubinémia olyan állapot, amelyet a laboratóriumi referencia-tartomány fölé emelkedett szérum- vagy plazma bilirubinszintnek neveznek, és ennek oka a bilirubin anyagcseréjének zavara. A szérumban jelen lévő bilirubin formától függően a hiperbilirubinémia tovább konjugálatlan (közvetett) vagy konjugált (közvetlen) kategóriába sorolható. A konjugálatlan hyperbilirubinemia (albuminhoz kötött) általában a megnövekedett termelésből, a májfelvétel károsodásából és a bilirubin csökkent konjugációjából ered. [1] [2] Újszülötteknél a sárgaság jellemzően a konjugálatlan hyperbilirubinemia miatt következik be, amelyet a közvetett vagy nem konjugált bilirubin (UCB) megnövekedett szintje jellemez a szérumban. Újszülötteknél az UCB megnövekedett koncentrációja átjuthat a vér-agy gáton, a lerakódás a bazális ganglionokban vagy a kisagyban bilirubin által kiváltott encephalopathiát vagy kernicterust okoz [3]. Számos örökletes rendellenesség nem konjugált hyperbilirubinémiát is előidézhet, beleértve a Gilbert-szindrómát, az I. és II. Típusú Crigler-Najjar szindrómákat, valamint a hemolitikus vérszegénységet okozó örökletes rendellenességeket. [4] [5]

Etiológia

Konjugálatlan hyperbilirubinemia a három fő patofiziológiai állapot egyikében vagy ezek kombinációjában fordul elő:

A megnövekedett bilirubintermelés és az ebből következő konjugálatlan hiperbilirubinémia a hemoglobin és más hemfehérjék fokozott katabolikus lebomlásának következménye lehet, általában a felgyorsult hemolízis, egy nagy vérömleny, dyserythropoiesis (pl. Megaloblasztikus és sideroblastos anemias) vagy néha a transzfúziós eritrociták megsemmisülése miatt. Ilyen körülmények között a normális májműködésű betegek hatékonyan konjugálják és kiválasztják a felesleges bilirubinszintet. [2] [9] Ennek eredményeként a konjugálatlan bilirubin szérumszintje szerény marad (1–4 mg/dl), és ritkán haladja meg a 4 mg/dl-t. A hosszan tartó hemolízis súlyos hiperbilirubinémiához vezethet egyidejű májműködési zavarban szenvedő betegeknél.

A bilirubin májfelvételének károsodása a csökkent bilirubin májba jutásának és a májsejtek nem hatékony bilirubinfelvételének következménye lehet, általában a máj véráramlásának csökkenése (pangásos szívelégtelenség és portoszisztémás sönt), valamint gyógyszerek/kontraszt beadása következtében. A számos gyógyszer (rifampin, flavaspidinsav, novobiocin és különféle kolecisztográfiai kontrasztanyagok) által kiváltott konjugálatlan hiperbilirubinémia általában a gyógyszer abbahagyását követő 48 órán belül megszűnik.

A bilirubin konjugációjának károsodása örökletes hibákból eredhet, beleértve a Gilbert-szindrómát, valamint az I. és II. Típusú Crigler-Najjar szindrómát, amelyek az UDP-glükuronoziltranszferáz (UGT1A1) aktivitásának csökkenését vagy elvesztését okozzák. 4] A Lucy-Driscoll szindróma, más néven anyai szérum sárgaság, az átmeneti familiáris újszülött nem konjugált hiperbilirubinémia egyik formája, ritka anyagcserezavar, amelyet általában az anyai szérumban jelen lévő UGT1A1 inhibitor okoz. Az újszülöttek nagy részében konjugálatlan hiperbilirubinémia (újszülöttkori sárgaság) alakul ki a máj éretlensége és az UGT1A1 alacsony aktivitása miatt a 2–5. Napon. Az anyatejjel történő táplálás növeli a bilirubinszintet csecsemőknél, ami anyai tej sárgaságát eredményezi. Azok a gyógyszerek, mint a novobiocin, a pregnándiol, a kloramfenikol, a gentamicin és számos HIV proteáz-gátló az UGT1A1 enzim gátlásával hiperbilirubinémiát indukálhatnak. Újszülöttnél az ABO/Rh inkompatibilitás hyperbilirubinémiához és következésképpen újszülöttkori sárgasághoz vezethet [9].

Járványtan

A koraszülöttek kb. 50% -ánál és a koraszülöttek 80% -ánál alakul ki sárgaság a születés utáni első 2–4 napban, amikor a szérum bilirubinszintje körülbelül 5 mg/dl. [10] A Crigler-Najjar-szindróma nagyon ritka betegség, kevesebb, mint ötven esetben fordul elő az Egyesült Államokban, és világszerte millió születésenként körülbelül 1 eset fordul elő. Az Egyesült Államokban a Gilbert-szindróma prevalenciája viszonylag magasabb; a populáció körülbelül 9% -a homozigóta az UGT1A1 mutációra. Gilbert-szindrómában az etnikai csoportokra jellemző mutációk az UGT1A1 gén egy másik helyén fordulnak elő. Például a fehér populáció Gilbert-szindróma általában társul az UGT1A1 promóter régió TATAA elemének mutációjával. [11] Az újszülöttkori sárgaság gyakori a férfi csecsemőknél, míg a Crigler-Najjar szindróma nem korrelál a nemmel. A pubertás szakaszában a Gilbert-szindróma gyakrabban fordul elő férfiaknál, mint nőknél, ami a férfi, mint a nő magas bilirubintermelésének tudható be. A csecsemők 0,5–2,4% -ában az anyatej sárgasága a születést követő 2. és 5. nap között jelentkezik a bilirubin fokozott enterohepatikus keringése miatt.

Kórélettan

A sárgaság akkor nyilvánvaló, ha a szérum bilirubinszint meghaladja a 3 mg/dl-t. A Gilbert-szindróma és az I. és II. Típusú Crigler-Najjar-szindróma örökletes, nem hemolitikus, konjugálatlan hiperbilirubinémia, amely az UGT1A1 gén mutációiból származik, és rontja a bilirubin konjugációt. Gilbert-szindrómában az UGT1A1 enzimaktivitása a normál érték 10-30% -a, ami enyhe, konjugálatlan hyperbilirubinémiát eredményez, amelynek bilirubinszintje 5 mg/dl alatt van. Az UGT1A1 aktivitásának csökkenése extra timin-adenin (TA) ismétlések hozzáadásából adódik az UGT1A1 gén promoter TATAA box régiójában. A Gilbert-szindrómás egyének viszonylag jóindulatúak. A Crigler-Najjar I. és II. Típusú szindrómák öröklődő autoszomális recesszív rendellenesség az UGT1A1 enzimet kódoló gén öt exonjának egyikében vagy egyikében bekövetkező mutációk eredményeként jön létre. Crigler-Najjar I típusú (CNS1) esetén az UGT1A1 enzimaktivitás hiányzik, ami a konjugálatlan bilirubinszint súlyos emelkedéséhez vezet, 20 és 45 mg/dl között. Az újszülöttkori időszakban a Crigler-Najjar I. típusú szindrómában szenvedő csecsemőknél bilirubin encephalopathia (Kernicterus) alakul ki rohamokkal, opisthotonosokkal, és kezelés hiányában súlyos neurológiai betegségekben meghalnak. [9]

A Crigler-Najjar II típusú (CNS2) betegeknél a normál UGT1A1 aktivitás kevesebb mint 10% -a, ennek eredményeként a bilirubin szintje 5-25 mg/dl. A Kernicterus ritka a II. Típusú Crigler-Najjar esetében, de a megnövekedett bilirubinszinttel (15 mg/dl-nél nagyobb) szenvedő betegek nagy eséllyel fordulnak elő. [12] [13] A Kernicterus stressz alatt és aktuális megbetegedésekkel fordulhat elő. Emellett a fenobarbitállal végzett CNS2-kezelés 25% -kal csökkentheti az UCB szintjét.

Történelem és fizikai

A nem konjugált hyperbilirubinémiában szenvedő betegeknél sárgaság vagy egyéb jelek jelentkezhetnek, vagy a tünetmentes páciensnél észlelhető az állapot azáltal, hogy rutinszerű vérvizsgálat során magas szérum bilirubinszintet találnak. A nem konjugált hyperbilirubinemia differenciáldiagnózisával jár, amelynek részletes előzményei és a betegek fizikai vizsgálata szükséges az értékeléshez. A beteg klinikai előzményeinek értékelése magában foglalja: életkor a betegség megnyilvánulásakor, etnikai származás/faj, örökletes rendellenesség, vérszegénység vagy sárgaság családi kórtörténete, a közelmúltban alkalmazott gyógyszerek, az étrend története és a májbetegség története.

Értékelés

A sárgaságban szenvedő beteg kezdeti értékelése attól függ, hogy a hiperbilirubinémia konjugálatlan vagy konjugált bilirubin eredménye-e. A vizeletvizsgálat pozitív bilirubinszintre utal konjugált hiperbilirubinémiára. A konjugált bilirubin vízben oldódik; ezért vizelettel ürülhet, de nem oldhatatlan a víz oldhatatlansága miatt. Az első vonalbeli laboratóriumi vizsgálatoknak tartalmazniuk kell a szérum teljes bilirubinszintjének frakcionálással történő mérését (közvetlen és közvetett, az összesből kivonással), majd szérum-aszpartát-transzamináz (AST), alanin-transzamináz (ALT), alkalikus foszfatáz és γ-glutamil transzpeptidáz (GGT) szintek, teljes vérkép (CBC) kenet, retikulocita szám és közvetlen Coombs-teszt, laktát-dehidrogenáz (LDH) és haptoglobin szint vizsgálatával. [14] A mérgező megjelenésű sárgaság, láz vagy a fehérvérsejtek rendellenes száma szepszist jelez, amely azonnali értékelést és megfelelő kezelést igényel. Az AST és az ALT megnövekedett szintje a hepatocita károsodás/sérülés markere. Az alkalikus foszfatáz és a γ-glutamiltranszferáz szintjének emelkedése azonban kolesztázisra utal.

A teljes vérkép előnyös teszt a hemolízis meghatározására, amelyet a károsodott vörösvérsejtek és a keneten megnövekedett retikulociták jelenléte jellemez. A betegeknél, amikor a szérum teljes bilirubinszintje meghaladja a 3,0 mg/dl-t, a sárgaság klinikailag nyilvánvalóvá válik. A hiperbilirubinémia nem konjugált, ha a konjugált bilirubinszint kevesebb, mint a TB 15% -a. Míg konjugált hiperbilirubinémia esetén a konjugált bilirubinszint magas, és a teljes bilirubin több mint 20% -a. Általában a karotinémiában szenvedő betegeknél a bőr is sárga színű, de a szérum bilirubin szintje nem emelkedik. A fizikális vizsgálat során a karotinfelesleg, például a sárgarépa, az őszibarack stb. Miatt bekövetkező karotinémia megkülönböztethető a sárgaságtól, mivel a karotinémiában nincsenek szklerális icterusok, a talp és a tenyér és más területek pigmentációjával. A számítógépes axiális tomográfia (CT) és az ultrahangos szkennelés hasznos eszköz a hepatocelluláris betegségből származó kolestasis (intra-hepatikus és extra-hepatikus) diagnosztizálásában a konjugált hiperbilirubinémiában szenvedő betegek értékelésében, amely nem a felülvizsgálat középpontjában áll.

Kezelés/kezelés

Újszülött sárgaság

Az enyhe újszülöttkori sárgaság legtöbb esetben nincs szükség kezelésre, és néhány héten belül magától megszűnik. Mérsékelt vagy súlyos sárgaság (15 mg/dl feletti TB) esetén a fototerápia biztonságos megoldás. A fototerápia során a csecsemő bőrét fény éri a kék-zöld spektrumban oly módon, hogy a vízben oldódó izomerben átalakítja a bilirubint, és a vizeletben és a székletben történő eliminációjának fokozásával csökkenti annak toxicitását. A fototerápia során elengedhetetlen a megfelelő hidratálás és vizeletmennyiség fenntartása. [10] [15]

Bizonyos esetekben a csecsemők olyan antitesteket hordoznak az anyától, amelyek az újszülött vörösvérsejtjeinek gyors lebomlását eredményezhetik (a vércsoport különbsége miatt), az immunválasz (IVIG) intravénás transzfúziója, amely csökkentheti az antitestek szintjét, a kezelés választása. Súlyos újszülöttkori sárgaság ritka eseteiben, amikor más kezelések nem működnek, vércsere-transzfúzió végezhető. Ebben az eljárásban kis mennyiségű csecsemő vérét ismételten kivonják, és donorvérrel helyettesítik a bilirubin és az anyai antitestek szintjének hígítására.

Gilbert-szindróma

A klinikusok számára a Gilbert-szindrómában (GS) szenvedő betegek kezelésében és ellátásában a legfontosabb rész annak felismerése, hogy viszonylag jóindulatú a jó prognózissal. A GS diagnózisához normális májfunkciós tesztek, megemelkedett bilirubinszint és genetikai vizsgálatok szükségesek a betegség további megerősítéséhez. E szindróma jóindulatú és következménytelen jellege miatt a gyógyszerek alkalmazása nem indokolt kezelésére. Megnövekedett a mellékhatások és a toxicitás kockázata bizonyos gyógyszerek, például az acetaminofen és az irinotekán használatában, amelyeket a máj konjugál. [5] A fenobarbital kimutatta, hogy normalizálja a bilirubin szintjét.

Crigler-Najjar II típusú szindróma

A II típusú Crigler-Najjar szindrómában szenvedő betegek reagálnak a fenobarbitális terápiára. Mivel a CNS2 enyhébb, a fenobarbitál hatékonyan csökkenti a plazma bilirubin szintjét ezeknél a betegeknél 25% -kal. Bizonyos esetekben a súlyos hiperbilirubinémiában szenvedő betegeknél fényterápiára vagy transzfúzióra lehet szükség. Azonban gyakran a II-es típusú szindrómában szenvedő betegek nem igényelnek semmilyen terápiát, de rutinszerű monitorozást igényelhetnek. A cél a TSB fenntartása 15 mg/dl alatt.

Crigler-Najjar I. típusú szindróma

A CNS2-vel ellentétben a CNS1-ben szenvedő betegek az enzim hiánya miatt nem reagálnak a fenobarbitális terápiára. A kernicterus gyors kezelésére van szükség a pusztító neurológiai következmények megelőzéséhez. A bilirubin encephalopathia kialakuló kezelése ismételt plazma-csere transzfúziókon alapul, amelyet hosszú távú fototerápia követ. A plazmacsere-transzfúzió folyamata kiöblíti a bilirubinnal telített albumint, és szabad fehérjét biztosít, amely a bilirubint csalja ki a szövetekből. A konjugálatlan hiperbilirubinémia szintjének az I. típusú Crigler-Najjar szindrómában szenvedő betegek neurotoxikus küszöb alatti szintjének fenntartásához általában naponta 10–12 órán át fototerápiára van szükség. A fototerápia elősegíti a bilirubin vízoldékonyabb bilirubin izoformákká történő átalakítását, amelyek a vizelettel ürülhetnek ki. A fényterápia hatékonysága dózisfüggő, és függ a fény intenzitásától, a testfelület expozíciójától vagy az alkalmazott tükröktől. A hosszú távú fototerápiával összefüggő néhány mellékhatás az aktivitás korlátozása, a normális fejlődés késleltetése, hasmenés, csökkent súlygyarapodás és a testhőmérséklet fenntartásának problémája.

Az orális kalcium-foszfát értékes kiegészítője lehet a fototerápiának Crigler-Najjar I. típusú szindrómában. A hem-oxigenáz (ón-mezoporfirin) gátlóival történő kezelés segít csökkenteni a plazma bilirubin szintjét, de mellékhatásaik miatt hosszú távon nem ajánlott. [16]

Plasmaferezist alkalmaznak a vér bilirubinszintjének gyors csökkentésére is. Ebben az eljárásban a nem kívánt anyagok (toxinok és plazmakomponensek) eltávolulnak a vérből, és a plazma kicserélődik más emberi plazmára, mielőtt a vért visszaadnák a betegbe.

Az I. típusú Crigler-Najjar szindrómában szenvedő betegeknél az ortotópos májtranszplantáció a terápia meghatározott formájának tekinthető, és azt a neurológiai károsodás megjelenése előtt kell elvégezni. [17] A génterápia egy másik megközelítés a CNS1 kezelésében. A betegség egész életen át tartó gyógyulásához vezető jelentős javulás klinikailag elérhető a génterápiával, ha a hibás gént normálissal helyettesítjük. [18] A központi idegrendszeri kezelés során jelenleg azt a géntranszfert fontolgatják, amely a bilirubin szintjét évekig csökkentheti a betegek bilirubin-glükuronozil-transzferáz aktivitását szabályozó gén részleges pótlásával. A hosszú távú monitorozás fontos a betegek számára, akiknél fennáll a szérum bilirubinszint hirtelen emelkedésének kockázata.

Használt gyógyszerek

A Crigler-Najjar II típusú szindrómában szenvedő betegek nem igényelnek semmilyen kezelést, és kezelhetik őket fenobarbitállal. Emellett a Gilbert-szindróma esetében nincs szükség orvosi kezelésre, és a fenobarbitálról kimutatták, hogy hatékonyan csökkenti a bilirubin termelését. A Crigler-Najjar I. típusú szindrómában szenvedő betegek kezelésére alkalmazott általános gyógyszerek a fenobarbitál, a kalcium (infúziók), az ursodeoxikolsav, a metalloporphyrins, a klórpromazin, a kolesztiramin.

A fenobarbitál növeli a bilirubin konjugációját és kiválasztódását azáltal, hogy stimulálja az UGT1A1 enzim génjét, amely a konjugált bilirubin termelését indukálja, és ezáltal 25% -kal csökkenti a szérum bilirubin szintjét.

A metalloporfirinek, mint az ón-mezoporfirin (SnMp), gátolják a hem-oxigenáz enzim aktivitását, amely sebességkorlátozó lépés a hem metabolizmusából származó bilirubin előállításában. A kalcium (infúziók), mint a kalcium-foszfát, a bélben kötődik a bilirubinhoz, és növeli a bilirubin ürülékkiválasztását.

Megkülönböztető diagnózis

A konjugálatlan hiperbilirubinémiát a bilirubin metabolizmusának diszregulációja okozhatja, amely magában foglalja a bilirubin termelést, a hepatocitákban történő felvételt és a konjugációt. A klinikusnak meg kell különböztetnie a nem konjugált hyperbilirubinémiát a többi, hasonló klinikai tünetekkel járó állapottól. A hemolitikus vérszegénységek és a hematoma reszorpciója jelentősen növeli a konjugálatlan bilirubin szintjét. A hemolitikus vérszegénységek a bilirubin szintjének enyhe emelkedéséhez vezethetnek, klinikai tünetekkel vagy anélkül. A diagnózis során figyelembe kell venni a hemolitikus rendellenességeket, például a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiányát, a sarlósejtes vérszegénységet, a thalassémiát és az autoimmun rendellenességet. [19]

A glükuronosziltranszferáz (UGT1A1) enzim örökletes rendellenességei, például a Gilbert-szindróma és a Crigler-Najjar-szindrómák (CNS1 és CNS2), gátolhatják a bilirubin teljes konjugálódását, és ezáltal változó mértékben konjugálatlan hiperbilirubinémiát okozhatnak, az egyes betegségek enzimgátlásától függően. Az öröklött rendellenességek mellett egyéb állapotok, például portoszisztémás shuntok, pangásos szívelégtelenség, májkárosodás, dyserythropoiesis és hyperthyreosis is hozzájárulhatnak a bilirubin konjugáció károsodásához, és ezeket a diagnózis során figyelembe kell venni. A konjugálatlan hiperbilirubinémia diagnosztizálásában további szempontok a gyógyszer mellékhatásai (rifampicin, probenecid vagy más antibiotikumok), krónikus májbetegségek, tirotoxikózis, fertőzések és az UGT1A1 enzim éretlen konjugációs képességéből adódó fiziológiás újszülöttkori sárgaság. [20] [21] [22]

Prognózis

Bonyodalmak

Az extrém hiperbilirubinémia (25-30 mg/dl TB) bilirubin encephalopathiát, Kernicterust okozhat, amelyet általában a konjugálatlan bilirubin (sárga folt) lerakódása jellemez az agysejtekben. Neuronális nekrózis/károsodás bekövetkezik a bazális ganglionokban, a hippocampusban, a hipotalamusz magokban bilirubin-foszfatidilkolin-csapadékként, a diencephalonban, a középagyban, a neuro-humorális és az elektrolitkontrollban, az agytörzsi magokban az oculomotoros és a hallási funkció szempontjából, valamint a kisagyban. A klinikai megnyilvánulások közé tartozik az agyi bénulás, süketség, rohamok stb.

Elrettentés és betegoktatás

A betegeknek és családjaiknak oktatást kell kapniuk a sárgaságról és annak következményeiről. A betegeknek meg kell érteniük a nem konjugált hyperbilirubinemia szerepét a sárgaság megnyilvánulásában és annak súlyosságában. A betegek tanácsot igényelnek a sárgaság fizikai megjelenésével vagy tüneteivel kapcsolatban. Újszülöttkori sárgaság esetén a szülőknek ismerniük kell a fiziológiás vagy nem fiziológiás sárgaság okát és a rendelkezésre álló kezelési lehetőségeket. Azoknak a betegeknek, akik mentális vagy idegi viselkedésben bármilyen változással járnak, azonnal konzultálniuk kell orvosukkal. Azoknak a leendő szülőknek, akiknek családi kórtörténetében öröklött Crigler-Najjar szindróma szerepel, genetikai tanácsadást kell kérniük.

Az egészségügyi csoport eredményeinek javítása

A nem konjugált hyperbilirubinemia kezelése szakmaközi csapatmunkát igényel, mivel ez több rendellenességből vagy betegségből adódhat. Mivel a konjugálatlan hyperbilirubinemia differenciáldiagnosztikája érintett, jó koordinációt igényel az alapellátás orvosai, gasztroenterológusai, hematológusai, gyermekorvosai és más szakemberek között. A kezelés szempontjából kritikus jelentőségű a májműködési zavart okozó beteggyógyszerek részletes története. A konjugálatlan hyperbilirubinémiában szenvedő betegek többségének eredménye kiváló, ha az elfogadott irányelvek szerint kapják a kezelést, kivéve a Crigler Najjar-szindrómákat, különösen a Type1-et, amelynek nagy a kockázata az életveszélyes kernicterus számára, amely egész életen át tartó megfigyelést és kezelést igényel.