Leptin és cukorbetegség lipoatrofikus egerekben

Absztrakt

A lipoatrophiás (lipodystrophiás) cukorbetegség olyan rendellenesség, amelyben az inzulinrezisztencia és a hiperglikémia csökkent testzsírtömeggel társul 1, szemben a cukorbetegség elhízással szokásos összefüggésével. Különböző fokú zsírvesztéssel rendelkező transzgenikus egerek alkalmazhatók a 2,3,4 lipoatrophia modelljeire. Az aP2-SREBP-1c egér 3 használatával, amelynek közepes zsírhiánya van, a Shimomura et al. kimutatta, hogy a leptin-kezelés megfordítja a cukorbetegséget, és arra a következtetésre jutott, hogy a veleszületett generalizált lipodystrophiában az inzulinrezisztencia leptinhiánnyal magyarázható 5. Ugyanakkor a lipoatrophia súlyosabb modelljét, az A-ZIP/F-1 egeret 2,6 alkalmaztuk, amelyben azt tapasztaltuk, hogy a leptin kezelés csak kismértékben hatékony a cukorbetegség korrekciójában.

Az A-ZIP/F-1 egerekben (1. táblázat) szinte teljesen hiányzik a fehér zsírszövet (zsír) szövet, súlyos az inzulinrezisztencia, a cukorbetegség, és jelentősen csökkent a szérum leptinszintje 2. Megállapítottuk, hogy a leptin infúziója az A-ZIP/F-1 egerekbe ugyanolyan ütemben (5 μg-nap –1 4 hétig, 7 hetes kortól kezdődően) és ugyanaz a szérum-leptin-szint (3 ng ml –1). mint Shimomurában et al.az egerek nem voltak hatással a szérum glükóz- vagy inzulinkoncentrációjára (az eredményeket nem mutatjuk be). Magasabb leptin dózis (30 μg naponta, ami a leptin 5 ng ml -1 növekedését okozta) csökkentette a glükóz és az inzulin szintjét (1. ábra), az étkezés mennyiségét (6,6 ± 0,3-ról 4,7 ± 0,2 g-ra −1), P 1. táblázat Az A-ZIP/F-1 és aP2-SREBP-1c fenotípusok súlyosságának különbségei

Az A-ZIP/F-1 egerekben a leptin kezelés hatékonysága az életkor előrehaladtával csökkent: 13 héten (Shimomura kora) et al.egerek), a leptinnek minimális hatása volt (1. ábra), és egyáltalán nem volt hatása a 28. héten (az eredményeket nem mutatjuk be). Ezzel szemben a leptin infúziója 13 hetes leptinhiányos ob/ob az egerek teljesen normalizálták a glükóz és az inzulin szintjét (1. ábra).

Emberek és egerek bizonyítékai alátámasztják azt a következtetést, hogy a leptinhiány nem magyarázhatja teljesen az általános lipoatrophia diabéteszes fenotípusát. A generalizált lipoatrophiában szenvedő betegek hajlamosabbak a cukorbetegség 1-re, mint azok, akiknél hiányzik a leptin 7,8,9; hasonlóan az A-ZIP/F-1 egerek cukorbetegek, mint ob/ob egerek (1. ábra). Így a leptinhiány hozzájárul a generalizált lipoatrophia inzulinrezisztenciájához, de a betegség súlyos formáiban sem az egyetlen, sem pedig az elsődleges oka az inzulinrezisztenciának.

Az A-ZIP/F-1 és az aP2-SREBP-1c egerek közötti megfigyelt különbségek valószínűleg a különböző zsírmennyiségből adódnak, bár a transzgén-specifikus hatások vagy a különböző genetikai hátterük szerepet játszhat. Az aP2-SREBP-1c egerekben több marad a zsírszövet: ezekben az egerekben a leptin korlátozónak tűnik, és helyettesítése megfordítja cukorbetegségüket. Az A-ZIP/F-1 egereknek a leptin szekrécióján kívül a zsírszövet egyéb funkcióinak elvesztését kell tapasztalniuk - például olyan funkciókat, amelyek befolyásolják a zsírsav- és triglicerid-anyagcserét. Alternatív megoldásként a zsírszövet közvetlen vagy közvetett endokrin hatást fejthet ki.

Hivatkozások

Foster, D. W. in Harrison belgyógyászati alapelvei (szerk. Isselbacher, K. J. és mtsai.) 2131–2136 (McGraw-Hill, New York, 1994).

Moitra, J. és mtsai. Genes Dev. 12., 3168–3181 (1998).

Shimomura, I. és mtsai. Genes Dev. 12., 3182–3194 (1998).

Burant, C. F. és mtsai. J. Clin. Invest. 100, 2900–2908 (1997).

Shimomura, I., Hammer, R. E., Ikemoto, S., Brown, M. S. és Goldstein, J. L. Természet 401, 73–76 (1999).

Gavrilova, O. és mtsai. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 14623–14628 (1999).

Montague, C. T. és mtsai. Természet 387, 903–908 (1997).

Strobel, A., Issad, T., Camoin, L., Ozata, M. & Strosberg, A. D. Nature Genet. 18., 213–215 (1998).

Farooqi, I. S. és mtsai. N. Engl. J. Med. 341, 879–884 (1999).