Megjegyzések az FDA elhízási vizsgálati irányelveihez

Ossza meg

Dock No. 2007D-0040

Bevezetés

Ma már bizonyított, legalábbis egyes gyógyszerek esetében, a krónikus állapotok, például magas vérnyomás vagy rendellenesen magas lipidszint kezelésére használt farmakológiai szerek hosszú távú előnyei a morbiditás és a mortalitás szempontjából. Sajnos ilyen döntő jelentőségű tanulmányok hiányoznak az elhízás elleni gyógyszerekről. Az FDA által jóváhagyott, hosszú távú használatra engedélyezett két elhízás elleni gyógyszer, az orlisztát (Xenical) és a sibutramine (Meridia) jelenlegi címkézése ezt még a klinikai vizsgálatok szakaszaiban is kimondja: „A [gyógyszer] hosszú távú hatása az elhízással járó morbiditást vagy mortalitást nem állapították meg ”. Reméljük, hogy a felülvizsgált irányelvek tartalmaznak egy követelményt, amely végül megadja ezeket az információkat.

A fogyás klinikai jelentősége

Kimutatták, hogy a túlsúlyos és elhízott egyének kábítószer okozta súlycsökkenése javítja a kardiovaszkuláris kockázati tényezők (emelkedett vérnyomás, LDL és glükóz) markereit, de ez még nem vezetett a morbiditás vagy a mortalitás csökkenéséhez. Továbbra is fennáll a kérdés, hogy az általános túlsúlyos népességnek valóban származna-e előnye a fogyókúrás gyógyszerek hosszú távú szedéséből, mivel ezek az adatok még nem állnak rendelkezésre. Az iránymutatásokban referenciaként hivatkozott Douketis és munkatársai metaanalízise arra a következtetésre jut, hogy „a ≥5% -os testsúlycsökkenés nem következetesen jár együtt a kardiovaszkuláris rizikófaktorok javulásával, és amikor javulást tapasztalnak, főleg magas kockázatú beavatkozás-specifikusnak tűnik. ”

Hosszú távú klinikai vizsgálatok szükségessége

Mivel az elhízás krónikus állapot, és mivel a betegek hajlamosak visszahízni, amikor leveszik a gyógyszert, a kezelés várhatóan krónikus lesz (sok éven át). E tények figyelembevételével az itt ajánlott egyéves időtartamú klinikai vizsgálatok nem nyújtanak megfelelő alapot a hosszú távú biztonságosság és hatásosság értékeléséhez. Ezért úgy gondoljuk, hogy a randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatoknak két vagy három évre kell meghosszabbodniuk, lehetővé téve az alapvető kérdések megválaszolását: Mi történik a betegekkel idővel, ha tovább folytatják a gyógyszeres kezelést; fennmarad vagy elvész a hatékonyság? Úgy tűnik, hogy a biztonság javul vagy romlik? Később jelentkeznek-e új súlyos mellékhatások? Az időfaktor különösen fontos a gyermekeknél, mivel a gyógyszerbevitel hosszú távú következményei egyedülállóak.

A vizsgálat méretét úgy állítják be, hogy felvegye azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyek ≥3% gyakorisággal fordulnak elő a placebo csoportban, szemben a kezelt betegek 4,5% -ával. Így a ritka vagy szokatlan mellékhatások elmaradnak, és ezek lehetnek a legfontosabbak, mivel a legsúlyosabbak. A vizsgálatok jelentős meghosszabbítása további érzékenységet biztosítana.

Hatékonysági referenciaértékek

Az irányelvek kimondják, hogy az elsődleges végpontnak vagy statisztikailag szignifikáns 5% -os átlagos testsúlycsökkenésnek kell lennie a placebóval szemben, vagy hogy a betegek legalább 35% -a elveszíti a kiindulási BW ≥5% -át (és hogy a veszteség statisztikailag szignifikáns és kétszerese a placebo csoport). Ez a végpont meglehetősen önkényesnek tűnik a Douketis és mtsai meta-elemzésének korlátozott adatai alapján: az általuk gyógyszer által kiváltott súlycsökkenés szempontjából elemzett 20 tanulmányban a betegek nagy százaléka veszett el a nyomon követéstől (általában 30% -50% %), a 20 vizsgálatból csak 5 volt hosszabb, mint egy év, és csak kis számú beteget vizsgáltak (a legtöbbnél 200/csoport volt). A fogyás mediánját és az átlagot mindenképpen fel kell tüntetni.

Az életmód módosítása

Az életmód módosítása (étrend és testmozgás) legyen a betegek első lépése, de nem világos, hogy ezek a lépések folytatódnának, és mennyi útmutatással járnának a gyógyszeres kezelés során. Tisztázni kell, hogy az életmód módosulásának ez a kezdeti ideje meddig tart, milyen időtartam jelentene „elegendő” próbaidőt, mi lenne a kudarc kritériuma, és hogy ez folytatódna-e drogozás alatt. Nehéz felfogni, hogy mi ösztönzi a gyártót az életmódváltás sikerére, ha ez azt jelenti, hogy a beteg nem volt jogosult a vizsgálatra. Fontos, hogy ezt a szempontot meghatározzák, figyelemmel kísérjék és ösztönözzék a vizsgálat időtartama alatt és azon túl is, hogy ez a betegek életre szóló szokásává váljon. A tabletta szedése önmagában nem kielégítő megközelítés a fogyáshoz.

Szokásos ellátás és egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

A gyógyszeres kezelés feltételezett előnye a vérnyomás, a lipidek és a glikémia javítása, a betegek mégis egyidejűleg kapnak gyógyszereket ezekre az állapotokra. Ezenkívül ezeket a gyógyszereket a vizsgálat során módosítani kell; ennek eredményeként tisztázni kell, hogyan fogják ezt megtenni anélkül, hogy vakokat törnének, vagy ki kellene választani, hogy milyen kölcsönhatásban lévő tényezők működnek.

A súlyszabályozó termékek általános biztonsági értékelése

A krónikusan szedett gyógyszerek esetében a genotoxicitás és a karcinogenitás szerepe egyre fontosabbá válik, és tanulmányozni kell őket, különösen, ha fiatal lakosságnak adják őket. Genotoxicitást és karcinogenitást nem említettek a biztonsági értékelés során.

Kombinációban használt súlyszabályozó termékek

Ez a szakasz csak a hatékonyságra összpontosít, de hosszú távú használat esetén a biztonság legalább ilyen fontos. Ezért a 3. fázisú vizsgálatokban önmagában az egyedüli szerek kezelési csoportjai fontosabbak lehetnek, mint a placebo.

Az FDA-nak karcinogenitási vizsgálatokat kell előírnia a kombinációra, még akkor is, ha csak az egyes gyógyszerekkel végeztek vizsgálatokat. Nem lehet megjósolni, hogy két (vagy több) gyógyszer együttes szedésének milyen hatásai lehetnek, szemben az egyetlen gyógyszerrel. Nincs előny az elhízás kezelésében, ha az végül növeli a daganatok valószínűségét.

Súlyszabályozó termékek gyógyszeres kezeléssel előidézett súlygyarapodásban szenvedő betegek számára

A gyógyszer okozta súlygyarapodás ellensúlyozásához bizonyos ismeretekkel kell rendelkezni a súlygyarapodás mechanizmusáról. Például a glitazonok (roziglitazon és pioglitazon) esetében a súlygyarapodás oka lehet ödéma és/vagy zsírlerakódás (zsírlerakódás esetén a PPARgamma receptor aktiválása olyan gének aktivitását indukálja, amelyek elősegítik az adipociták képződését és zsírfelhalmozódását. a kábítószerek működésének mechanizmusa).

Továbbá, mivel nehezebb lefogyni, mint megakadályozni a súlygyarapodást, lehet, hogy nincs értelme megvárni, amíg 5% -os súlygyarapodás következik be, amint azt az irányelvek javasolják. Hasznos lenne, ha jó állatmodellek lennének a két gyógyszerrel együtt, annak érdekében, hogy ötleteket szerezzünk arról, hogy egy második gyógyszer hozzáadása hatékony-e, és milyen hosszú távú következményekkel járhat. Vannak elhízott állatmodellek, és szükség lenne-e ezekre a vizsgálatokra? Ha nem, akkor ismert, hogy a normál testsúlyú állatok reagálnak-e ugyanúgy, mint az elhízottak?

Súlykezelés gyermekgyógyászati betegeknél

A felnőttek számára végzett vizsgálatokkal kapcsolatos megjegyzések itt is érvényesek; minden bizonnyal egy év a biztonság és a hatékonyság még kevésbé megfelelő ellenőrzése. A gyógyszereket először alaposan tesztelni kell fiatal állatokon, hogy lássák, hogyan befolyásolják a növekedést és fejlődést.

Metabolikus szindróma

Ha a kezelés ténylegesen megakadályozza a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását, meg kell határozni az időkeretet.