Anyagcsere programozás az emberek korai életében

Caroline H. D. ősz

MRC Életpálya Epidemiológiai Egység, Southamptoni Egyetem, Southamptoni Általános Kórház, Tremona Road, Southampton SO16 6YD, Egyesült Királyság

Epidemiológiai kutatási egység, CSI Holdsworth Emlékkórház, Mysore, Dél-India

Caroline H. D. ősz

MRC Életpálya Epidemiológiai Egység, Southamptoni Egyetem, Southamptoni Általános Kórház, Tremona Road, Southampton SO16 6YD, Egyesült Királyság

Epidemiológiai kutatási egység, CSI Holdsworth Emlékkórház, Mysore, Dél-India

Absztrakt

Ez a cikk a „Fejlődő különbségek: korai élethatások és evolúciós orvoslás” témakör része.

1. Alacsony születési súly, felnőttkori betegség, valamint az egészség és a betegség hipotézisének fejlődési eredete

2. Gesztációs cukorbetegség, az anya túlsúlya és a terhesség túlsúlyának súlygyarapodása

Az anya inzulinrezisztenciája és a plazma glükózkoncentrációja fiziológiásan nő a terhesség alatt, a magzati táplálkozás megkönnyítésének normális folyamataként, de vita folyik arról, hogy az anyai hiperglikémia kisebb mértékű (nem diabéteszes tartományban) növelheti-e az adipozitást és a cukorbetegség kockázatát gyermekek. A születési súly és az újszülöttek adipozitása lineárisan növekszik az anyai glükózkoncentrációval, még a normális tartományban is [9]. Egy amerikai vizsgálatban, amely során orális glükóz-tolerancia tesztekkel rutinszerűen megvizsgálták a GDM-et, még a nem diabéteszes csoportban is pozitív összefüggés volt az anyai glükózkoncentrációk és a gyermekek túlsúlyos előfordulása között [10]. Más vizsgálatok kimutatták, hogy az anya testtömeg-indexétől (BMI) független, az anya glükózkoncentrációjának növekedésével [11] és/vagy inzulinrezisztenciájával [12] növekszik a gyermek adipozitásának lineáris növekedése. További kutatásokra van szükség az anya terhesség alatti optimális glükózkoncentrációjának meghatározásához.

3. Egyéb szülés előtti tényezők

a) Glükokortikoidok

A DOHaD-történet nagyon korán felvetődött, hogy a magzat glükokortikoidokkal való érintkezése kulcsfontosságú programozási tényező lehet [18]. A magzatot egy placenta enzim (11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz) védi az anyai glükokortikoidoktól, amelyet részben táplálkozásilag szabályoznak [19]. Állatoknál a magzati glükokortikoid expozíció közvetlen beadással, az anyai stressz kiváltásával vagy az enzim gátlásával alacsonyabb születési súlyhoz, később pedig magas vérnyomáshoz és/vagy cukorbetegséghez vezet. Emberben az anyai kortizol koncentrációja terhesség során a gyermekeknél magasabb vérnyomás- és inzulin-koncentrációval jár [20]. Azon fiatal felnőttek nyomon követése, akiknek anyái részt vettek a prenatális szteroidok vizsgálatában a terhesség utolsó trimeszterében, a koraszülöttek légúti distressz szindrómájának megelőzése érdekében (az újszülöttek túlélését növelő beavatkozás), nem mutatott különbséget az adipozitásban, vérnyomás, szérum lipidek vagy éhgyomri plazma glükóz, összehasonlítva az anyák utódjaival a placebo csoportban [21]. A szteroidnak kitett utódoknak azonban magasabb volt a 30 perc inzulin koncentrációja és alacsonyabb volt a 120 perc glükóz koncentrációja, ami idősebb korban inzulinrezisztenciára és a 2-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatára utalhat.

Az alacsonyabb születési súly az embereknél a későbbi életkorban megnövekedett stressz okozta kortizol-koncentrációval jár együtt [22]. Így a glükokortikoidok lehetnek programozottak és programozási ágensek is, és ezért olyan eszközök, amelyek révén a programozás generációkon átívelhet [20,23]. Ritkán végeznek tanulmányokat a stresszesemények hosszú távú kardio-metabolikus hatásairól a korai életben embereknél. Csökkent kortizol-koncentrációról azonban beszámoltak azok az anyák csecsemői, akik terhesség alatt tapasztalták 2001. szeptember 11-i támadását New York ellen [24]. Fontos lehet a posztnatális stressz expozíció is. Azoknak a finn férfiaknak és nőknek, akiket gyermekként a második világháború alatt kiürítettek és elkülönítettek szüleiktől, magasabb volt a szisztolés és a diasztolés vérnyomásuk, és nagyobb valószínűséggel szedtek szívkoszorúér-betegség kezelésében gyógyszereket, mint azok, akiknek nem volt ilyen tapasztalatuk [25].

b) környezeti toxinok

Egyre nagyobb az érdeklődés más környezeti toxinok, különösen az endokrin rendszert károsító vegyi anyagok, a hormonális és más sejtüzenet-rendszereket befolyásoló vegyületek lehetséges hosszú távú programozási hatása iránt, és amelyek a modern környezetben gyakran szennyező anyagok, gyakran kis mennyiségben nem elegendőek születési rendellenességeket okozhat [30,31]. Emberben a magzati expozíció hosszú távú metabolikus hatásainak bizonyítéka korlátozott, de vannak olyan adatok, amelyek összekapcsolják az anyák expozícióját a gyermekek elhízásával [30,31]; ez a folyamatban lévő kutatások területe.

4. Szülés utáni súlygyarapodás

Számos lehetséges oka lehet annak, hogy a gyermekkori vagy felnőttkori testsúly- vagy BMI-növekedés, a magzati korlátozás hátterében, összefüggésbe hozható-e betegséggel. Megfelelő táplálék mellett az alacsony születési súlyú csecsemők hajlamosak a posztnatális utáni felzárkózásra (kompenzációs növekedés), és a posztnatális növekedés gyorsasága jelezheti a növekedés korlátozásának súlyosságát a növekedési potenciálhoz viszonyítva. Egy másik magyarázat az lehet, hogy a méhen belüli alultápláltsági programok megnövelik a posztnatális adipozitást. Éhínségvizsgálatok alapján erre bizonyítékok vannak embereknél (lásd alább) [32]. Alternatív megoldásként a súlygyarapodás hátrányos lehet, mert túlzott igényt támaszt az anyagcsere szövetek iránt, amelyek a korábbi alultápláltság miatt károsítják a reagálóképességet. Emberi vizsgálatok adatai, amelyek azt mutatják, hogy a magasabb felnőtt testsúly mellett a kardio-metabolikus betegség egyéb életmódbeli kockázati tényezői, például a fizikai aktivitás hiánya, az egészségtelen étrend és a dohányzás is nagyobb hátrányos hatással vannak az alacsonyabb születési súlyra [39 ] (és fordítva, az alacsonyabb születési súly és a betegség kockázata közötti kedvezőtlen összefüggés annál nagyobb, minél több felnőtt életmód kockázati tényező van jelen), támasztja alá ezt a magyarázatot.

5. Egyéb posztnatális tényezők

Vita folyik arról, hogy a szoptatás megvédi-e a későbbi elhízástól és a kardio-metabolikus betegségektől. Csecsemőként szoptatott felnőtteknél alacsonyabb elhízási, magas vérnyomás- és 2-es típusú cukorbetegségről és alacsonyabb koleszterin-koncentrációról számoltak be [40]. Egy nemrégiben készült metaanalízis során a 11 vizsgálat összesített esélyhányadosa 0,87 (95% CI 0,76–0,99) volt az elhízás esetében, és 0,65 (95% CI 0,49–0,86) a 2-es típusú cukorbetegségben, szoptatott felnőtteknél azokat, akiket üveggel etettek [41]. A szoptatás hosszú távú hatásaival kapcsolatos legtöbb bizonyíték a magas jövedelmű országokban végzett megfigyelési tanulmányokból származik, és mivel a szoptatás szorosan összefügg az anyák magasabb társadalmi-gazdasági státusával és iskolai végzettségével ezekben az országokban, a maradék megzavarás fő kérdés. Öt alacsony és közepes jövedelmű, eltérő zavaró mintázatú ország adatai nem mutattak bizonyítékot arra, hogy a szoptatás védelmet nyújt a magas vérnyomás, a cukorbetegség vagy az elhízás ellen [42].

6. Éhínségvizsgálatok

A korai életkorban a hosszú Biafran (1967–1970) [45] és a kínai (1959–1961) [46,47] éhínségnek kitett fiatal-középkorú felnőttek nyomon követése szintén fokozott magas vérnyomást, csökkent glükóz toleranciát mutatott, cukorbetegség és túlsúly/elhízás azok között a felnőttek körében, akik voltak a méhben amikor édesanyjuk éhínségnek volt kitéve, vagy csecsemőkorban voltak kitéve, összehasonlítva az éhínség után fogant kontrollokkal.

7. A korai életkorban végrehajtott beavatkozások hatása a kardio-metabolikus kimenetelre

Még csak most kezdjük látni az emberekben véglegesen tesztelt DOHaD-fogalmakat a terhesség alatti anyai beavatkozások randomizált, kontrollált kísérletei során született gyermekek nyomon követésével.

(a) Táplálkozási beavatkozások terhesség alatt alultáplált populációkban: fehérje – energia

b) Táplálkozási beavatkozások terhesség alatt alultáplált populációkban: mikrotápanyagok

1999 és 2001 között 4926 terhes nőt Nepál vidékén csoportosítottak véletlenszerűen, hogy napi mikrotápanyag-kiegészítőket kapjanak, amelyek vagy önmagában A-vitamint (kontroll), vagy hozzáadott folsavat, folsavat + vasat, folsavat + vas + cinket vagy több mikroelemet tartalmaznak. korai terhesség a szülés utáni három hónapig. A gyermekeket 6–8 éves korukban követték nyomon. A mikroelem-kombinációk egyike sem befolyásolta a gyermekek vérnyomását, illetve a koleszterin-, triglicerid-, glükóz- vagy inzulinkoncentrációt [54]. A fólsav + vas + cink csoportokban kisebb volt a mikroalbuminuria kockázata és csökkent a bőrfelület vastagsága, a folsav csoportban pedig csökkent a mikroalbuminuria és a metabolikus szindróma kockázata [55]. Nepálban egy terhes nőknél végzett többszörös mikrotápanyag-vizsgálat nyomonkövetési adatai alacsonyabb szisztolés vérnyomást mutattak a gyermekeknél (N = 917) 2 évesen (−2,5 Hgmm, 95% CI –4,55–0,47), összehasonlítva azokkal a gyermekekkel, akiknek anyja standard vas/folát tablettát kapott [56]. Ezeknek a gyermekeknek a 8 éves korban végzett további utóvizsgálata azonban nem mutatott különbséget a testösszetételben vagy a vérnyomásban az intervenciós és a kontrollcsoportok között [57].

c) Táplálkozási beavatkozások terhesség alatt: kombinált fehérje/energia és mikrotápanyagok

Az anyai és csecsemőtáplálkozási beavatkozások a Matlab-ban (MINIMAT) bangladesi vizsgálatban randomizálták a terhes nőket vas- és folsavval vagy több mikrotápanyaggal történő kiegészítésre, faktorszám-tervezéssel kombinálva véletlenszerű ételalapú energia-kiegészítéssel (napi 600 kcal), kezdve 9-től vagy 20 hetes terhesség. A 4,5 évesnél idősebb gyermekek nyomon követése nem mutatta sem a több mikroelem, sem a korábbi energiapótlás hatását a testösszetételre [58]. A későbbi energia-kiegészítéshez képest korábban alacsonyabb diasztolés vérnyomás (−0,72 Hgmm (95% CI −1,28, −0,16)) [59] és alacsonyabb LDL-koleszterin koncentráció (−0,068 mmol l −1 (95% CI - 0,126, -0,111)) [60]. Több mikroelem-kiegészítés társult magasabb diasztolés vérnyomás (0,87 Hgmm (95% CI 0,18, 1,56)) [61] és Alsó HDL-koleszterin (−0,028 mmol l −1 (95% CI −0,053, −0,002)) [60] („rossz” irányú változások), de alacsonyabb a plazma glükóz koncentrációja (−0,099 mmol l −1 (95% CI - 0,179, -0,199)) [60]. Nem voltak hatással a gyulladás vagy az oxidatív stressz markereire [60].

d) Terhességi beavatkozások a terhességi cukorbetegség megelőzésére vagy kezelésére: az anyák elhízása és a terhesség túlzott súlygyarapodása

Egy ausztrál vizsgálatban a terhességi cukorbetegség intenzívebb kezelése csökkentette a makrosómiát és a terhességi szövődményeket, de a 4-5 éves korú gyermekeknél a BMI nem csökkent [65]. Két másik kicsi kísérlet, 10 éves korig tartó gyermekek nyomon követésével, hasonló eredményeket mutatott [66]. Nagy, jól megtervezett RCT-kre van szükség a terhességi cukorbetegség megelőzésére vagy kezelésére, valamint az utódok kardio-metabolikus egészségi állapotának megelőzésére szolgáló beavatkozások előnyeinek felmérésére.

A dán LiPO (életmód a terhességben és utódokban) vizsgálatban az elhízott terhes nőknek táplálkozási tanácsokat és támogatást kínáltak fizikai aktivitásuk növelése érdekében. A gyermekek BMI-jében, a derék kerületében, a plazma glükóz-, inzulin- és lipidkoncentrációiban vagy a vérnyomásban 3 éves korban nem találtak különbséget az intervenciós és a kontrollcsoport között [67,68]. Az Egyesült Királyságbeli UPBEAT tanulmány komplex viselkedési beavatkozást nyújtott az anyák étrendjére (glikémiás terhelés és telített zsírbevitel) és a fizikai aktivitásra 1555 elhízott terhes nőnél. Az öt hónapos csecsemők nyomon követése nem mutatott különbséget a tricepsz bőrrétegeinek vastagságában az intervenciós és a szokásos gondozási csoportok között (−0,14 sd (95% CI −0,38, 0,10)), de a subcapularis bőrréteg vastagsága csökkent az intervenciós csoportban (−0,26 sd (95% CI −0,49, −0,02)) [69]. Összességében kevés olyan anyai túlsúlyos vizsgálatot végeztek, amelyek beszámoltak az utódok kardio-metabolikus eredményeiről, és ahol utókövetés történt, nagyon fiatal gyermekeknél. Ez azonban nagy érdeklődésre számot tartó terület, és számos kísérlet zajlik [70].

e) Beavatkozások az anyai dohányzás csökkentésére vagy megelőzésére terhesség alatt

Jelenleg nagyon korlátozott információ áll rendelkezésre az emberen végzett intervenciós vizsgálatokból. A terhesség alatti dohányzásról való leszokás programjának kis kísérleteinek kezdeti nyomon követése nem talált különbséget a testtömegben az intervenciós és a kontrollcsoportba tartozó anyák gyermekei között [28]. További kutatásokra van szükség ezen a területen.

f) Beavatkozások a szoptatás fokozására

A szoptatás randomizálása nem kivitelezhető, de két nagy, különböző körülmények között végzett vizsgálatban randomizált anyák vettek részt további támogatásban a szoptatáshoz, és nyomon követési adatokkal rendelkeztek a gyermekekről. A Fehéroroszországban a szoptatással kapcsolatos intervenciós vizsgálat (PROBIT) támogatása során az intervenciós csoportban az exkluzív szoptatás növekedett a kontrollokhoz képest (43%, szemben 6% -kal, kizárólag három hónapos szoptatással, és 8%, szemben hat hónap alatt kevesebb, mint 1% -kal). A gyermekeket 6 és 11 éves korban vizsgálták, és nem mutattak különbséget az adipozitás, a vérnyomás, a plazma glükóz, az inzulin, az adiponektin és az apolipoprotein A1 koncentrációban vagy a metabolikus szindróma prevalenciájában a csoportok között [71,72]. A MINIMAT vizsgálat során a nők felét randomizálták a terhesség utolsó trimeszterében, hogy szoptatási tanácsokat vagy szokásos egészségügyi üzeneteket kapjanak. 5 éven belül nem voltak különbségek a gyermekek testösszetételében, antropometriával értékelve [73].

g) beavatkozások a gyermekkori elhízás megelőzésére vagy kezelésére

Az étrend, a fizikai aktivitás és a viselkedésváltoztató beavatkozások hatékonynak bizonyultak a gyermekek elhízásának kezelésében és megelőzésében [74–76]. Az elhízás megelőzéséről szóló Cochrane-értékelés arra a következtetésre jutott, hogy a programok átlagosan –0,15 kg m −2-rel csökkentették az átlagos BMI-t, ami csekély hatás, és nem valószínű, hogy a későbbi eredmények javát szolgálná. A programok a legeredményesebbek voltak a 6–12 éves gyermekek körében, olyan iskolai beavatkozásokban, amelyek befolyásolták az iskolai tantervet, támogatták a tanárokat és javították az iskolai ételek minőségét, és/vagy a szülőket bevonó és otthoni tevékenységeket ösztönző beavatkozásokban [76]. Bár ezek közül a programok közül néhány a kardio-metabolikus betegség kockázati mutatóinak javulását mutatta a beavatkozás alatt vagy közvetlenül utána, a jelek szerint még nincsenek adatok a hosszú távú hatásokról.

8. A programozás és az epigenetika mechanizmusai

A DOHaD koncepció olyan mechanizmusok létezésére támaszkodik, amelyek révén a korai életkörnyezet „emléke” megmarad a későbbi életben. Ez lehet morfológiai memória, például bizonyos szervek vagy szövetek véglegesen megváltozott szerkezete (szövetek átalakítása) a kritikus időszakokban az optimálisnál alacsonyabb fejlődés miatt. Ez lehet tartósan csökkentett sejtszám, megváltozott sejttípus eloszlás egy szerven belül, vagy rugalmasabb alternatív sejttípusok kiválasztása. Ilyen például a vese; az emberi nephronok csak a magzati élet során fejlődnek ki, és ha a terhesség alatt kevesebben fejlődnek ki, akkor maradandó hiány marad [77]. Állatkísérletek alapján széleskörű bizonyíték áll rendelkezésre a szív, a hasnyálmirigy, a máj és a hipotalamusz szöveti átalakításáról a magzati alultápláltságra válaszul.