Miért nem bróm?

Készítette Derek Lowe, 2014. augusztus 21

38 hozzászólás a „Miért nem brómhoz?”

„A gyümölcslegyek elhullottak, amikor a brómot eltávolították étrendjükből, de a bróm helyreállításakor életben maradtak”. A BROMINE HALÁLATOT TÖRTÉNT az életbe!

Ez N 1-ből ... De volt olyan esetem, amikor a klór csodákat tett egy arénában F. Br-hez képest még jobb volt - de Ames pozitív. CL lett a jelölt…

Ennek egyik oka az lehet, hogy a bróm inkább oldhatósági gyilkos, mint klór (illesztett molekulapár-elemzés). Ha a klór brómmal történő helyettesítéséből adódó potencianövekedés kisebb, mint az oldhatóság elvesztése (és az egyéb ADMET-jellemzők romlása, akkor a változás esete gyengül. Az egyik helyzet, amelyben a potenciának viszonylag nagy növekedését számíthatjuk Ha a halogén kötődik egy viszonylag elektront kivonó aromás gyűrűhöz (pl. pirimidin), akkor a klór helyettesítése brómmal halogénkötések keletkezhetnek.

Emlékszem, hogy egy projektbiológus aggódott a tox következményei, vagyis a brominizmus miatt. Ennek azonban inkább a bromid-sókhoz kell kapcsolódnia, mint a bróm-arénekhez. Tudja valaki, hogy a bromoarének képesek-e úgy metabolizálódni, hogy a bromidion felszabaduljon?

Mellékjegyzet: Hogyan folytatja a BVO-t? De akkor még egyszer - a Mountain Dew nem drog ....

Ez valóban a kockázattűrésedbe süllyed. A kábítószerekben található nehéz halogének, például a bróm és a jód fototoxicitással, fotoreaktivitással, reaktív metabolitképződéssel stb. Jártak kapcsolatban, amelyek biztonsági problémákhoz vezethetnek. Ha egy Cl atom nagyjából ugyanazokat a tulajdonságokat adja meg, alacsonyabb biztonsági kockázattal, akkor 99,5% -unk a Cl-vel fog együtt járni.
Rengeteg példa van azonban arra, hogy Br vagy én bekerüljünk a végső gyógyszerjelöltbe vagy akár forgalmazott gyógyszerré. Az összes példa anyja a pajzsmirigy-receptor antagonisták és az alloszterikus MEK-gátlók. Meg lehet csinálni, csak az Ön (és cége) kockázattűrő képességének kérdése.

Bár ritka, az aromás gyűrűn lévő Br helyét forró nukleofil helyettesítheti, mint például a cisztein tiolját (példa az iniparib, a Sanofi PARP-gátlója). Ezenkívül az intenzív anyagcsere során reaktív intermedier képződhet, ami valóban megkönnyítheti a Br kiszorítását, például egy kinon-metidet.

A DrugBank gyors keresése azt sugallja, hogy 12 jóváhagyott gyógyszer tartalmaz brómot (alkil- és aril-bromidokat), amelyek közül csak egyet vontak ki a piacról. Különböző célcsoportokra és betegségállapotokra vonatkoznak. Hmmm.

@ Oldalsó vegyész:
Ha pajzsmirigyhormon-antagonistákról beszél, feltételezem, hogy Ön az amiodaronra vonatkozik (amely bróm helyett jódot tartalmaz), amely hatékony, de csúnya gyógyszer, számos mellékhatással társul, amelyek úgy tűnik, hogy inkább a rendkívül hosszú élettartam és alacsony vízoldékonyság (tüdőben történő toxicitást eredményező csapadék a tüdőben). Ez inkább a bróm/jód magas log P P-jának tükröződése lehet, mint bármi, ami ezeknek a nagyon hidrofób halogéneknek a lényege.

re: # 7 olyan esetekben, amikor egy aromás bromid kiszorítható, az aromás klorid vagy a fluorid gyorsabban kiszorul.
Ami a „ligandum hatékonyságát” illeti, úgy gondolom, hogy ebben az augusztusi fórumban a legtöbb ember rájön, hogy a molekulatömeg a forgatható kötések proxyja (amelyek jobban korrelálnak az ADME-vel), és az Ar-Br nem lehet rosszabb, mint pl. Ar-F ebben a számban.
Ami a fototoxikust illeti, tudom, hogy az Ar-I gyakran fotilabilis, de az Ar-Br esetében ezt még nem láttam

Bárki tudja, milyen erősek azok a szulfiliminkötések?

Esetleg irracionális, de talán azért, mert gyakorló szerves kémikusokként látjuk, hogy néz ki egy 5 éves üveg klórbenzol és egy 5 éves üveg brómbenzol. Azaz. Bizalmatlanok vagyunk egy észlelt instabilitás iránt, amely a "gyógyszer" utólagos gyártása során valóban nincs

Éppen erről a kérdésről vitatkoztam. Számos bróm-aromás anyagom van, amelyek lényegesen jobbak, mint a klór-aromás vegyületek, egy projektben kifejtett aktivitás tekintetében (in vitro és in vivo egyaránt).
A biológusok mind izgatottak voltak, és már jó ideje próbálok találni valamit, ami jobban működik, mint a bróm. A CN, CF3, Me, OCF3, F, Cl, SO2Me stb. Mind nem vágják le.
Talán nekem is jobban kellene izgulnom?
Mert valójában nincs jó érvem, kivéve a „nem tetszik a kinézetem” és a „túl nagy MW”
De a sejteknek valójában nincs tömegspecifikációjuk, hogy megmondják nekik, mit vegyenek be.

Érdekes, hogy a linkelt cikk képében ón van az élethez nélkülözhetetlen elem - ezt az állítást korábban nem láttam.

Nagyon volt olyan helyzetem, mint # 2 @schinderhannes. Egy brómozott vegyület, amelyhez társultam, már régen megjelent volna a piacon, ha nem lett volna genetox lelet.
Jó kérdés újra megvizsgálni.

A nehéz atomok minden kedvelőjének: A CF2Br és CF2I csoportokban lévő bróm és jód tökéletesen nem elektrofil, és elektronpár-akceptorként működnek - reverzibilisen erős komplexeket képeznek a DABCO-val.

Az aromás C-Cl kötés 10 kcal/mol fölött erősebb, mint a C-Br kötés, ezért úgy gondolom, hogy a klór-aromás anyagoknak anyagcserében stabilabbnak kell lenniük.

A 13. számú cikk szerint, ha produktív halogénkötésed van a brómban, akkor csak egy jodioaromás lehet a helyettesítés és még jobb affinitás. (Lásd például J Med Chem áttekintését a halogén kötésről valamikor 2013-ból). Valahogy kétlem, hogy erre járna. 😉
Visszatérve a témára, szerintem a lipofilitáson kívül nincs más oka a klór választásának a bróm helyett. Talán az idő múlásával a gyógyszerész vegyészek kevésbé fognak félni tőle, különösen, ha ez jobb affinitásokhoz vezet.

Az Ar-Br másik (részleges) bio-izoszterje az ArCCH. Ha a bróm elfogadja az elektronsűrűséget a célfehérjében lévő maradékból, akkor az alkin H-kötése - ha a geometria megfelelő - adhat ebből valamit. Lásd a ParkeDavis MEK inhibitorokkal kapcsolatos munkáját

Az immunrendszer hipobromsavat állít elő védekező fegyverként.

Mellékjegyzet: Hogyan folytatja a BVO-t? De akkor még egyszer - a Mountain Dew nem drog ....

Véletlenül most tettem közzé a különböző fenil szubsztituensek gyakoriságát a ChEMBL adatbázisban. Összehasonlíthatja például a 4-Br-fenil és a 4-Cl-fenil frekvenciáit. A 4-Br a 6. legnépszerűbb 4-származék, míg a 4-Cl a 2. legnépszerűbb.

Aggódnék attól, hogy Br-et nagyobb valószínűséggel támadják meg és esnek el in vivo, de egyébként nincs semmi hasonló kísérlet, amely kiküszöbölné az ilyen elfogultságokat. Ugyanaz az irracionális kérdés, mint a faji előítéletek a felvételnél: jobb, ha úgyis csak tesztelünk.

Kollégám csak egy másik lehetséges magyarázatot adott nekem: sok kapcsolási módszert alkalmazunk a vegyületek szintetizálásához, és ezekben a reakciókban általában nem támadják a Cl-Ar-t, míg a Br-Ar esetében.
Tehát talán a szintézis bíztartója is.

A Cl használata Br felett a legegyszerűbb oka a költség. A brómvegyületek általában többe kerülnek, többet mérnek (ezért több kell egy mmol-onként), és a végtermék többet fog súlyozni, így a tabletta nagyobb lehet, és az API mennyisége nagyobb lesz (többe kerül az elkészítése, a szállítás stb.), a nagyobb tömeg és térfogat miatt) feltételezve, hogy a vegyületek egyenértékűek.
De vannak olyan esetek, amikor szükség van a brómra, tehát az igazi kulcs az, ami a változás haszon/költség arányát jelenti. Gyakran elég nagy különbség van két hasonló kinézetű molekula között, hogy egyértelmű legyen, melyik a győztes. Most láttam egy olyan esetet, amikor az nBu sokkal jobb, mint az nPr, tehát az extra MW megéri az extra MW-ot, az aktivitás, a szelektivitás, a PK stb.

@ 28: Komolyan! Az API költség semmit sem jelent a hatékony gyógyszer értékéhez képest.

Úgy vagyok, hogy díjak várják az első vegyészt, aki elég bátor ahhoz, hogy kísérletezzen az asztratinnal a gyógyszer felfedezésében. 😉

Egy Pfizer-mantra, amely szerint az összes bróm-aromatika fotoreaktív? Volt egy kollégám, aki nem volt hajlandó ilyeneket létrehozni, annak ellenére, hogy érdekes SAR összehasonlításról van szó. Az az érvelés, miszerint minden felfedező vegyületnek KÖTELEZŐ potenciális gyógyszernek lennie, korlátozva a kevésbé kockázatos és erősen rendezett retrospektív ésszerűség határain, számomra a szórakozást és a kreativitást vonja ki belőle. Mert nyilván, ha tudjuk, mit kell készíteni, akkor csak azt a 3 vegyületet készítjük el? VAGY másokat, hogy készítsék el és igényeljék a szellemi hitelt.

# 17: Az aromás C-Cl kötés több mint 10 kcal/mol erősebb, mint a C-Br kötés, ezért úgy gondolom, hogy a klór-aromás anyagoknak anyagcserében stabilabbnak kell lenniük.
Milyen metabolikus folyamatban van a C-X kötés hasítása a sebességet meghatározó lépés?
Ha nem az RDS, milyen relevancia a C-X kötés erőssége?
(Nem, ezek nem igazán retorikai kérdések.)

Súly, Derek?
A CF3 sokkal rosszabb, mint egy Me, mert nehezebb (azaz sűrűbb). Ostoba előítéletek.
A d-pályák különlegesek, és látszólag kissé félelmetesek a vegyészek számára 🙂

Re # 2: Nekem fordítva volt, ahol a fluor jelentősen felülmúlta a klórt, de a sejtek permeabilitása kisebb volt, mint a klórozott vegyületeké, de ez nem jelentett rossz in vivo biológiai hozzáférhetőséget.
Másodlagosan a „szintézisből való elfogultság” fogalmát támogatom. Valami az Ar-Br funkcionalizálásának az elmúlt tíz évben bekövetkezett hatalmas duzzadásáról hajlamos arra, hogy a bromidok olyan dolgok legyenek, amelyek a legenyhébb körülmények között is egyszerűen felbukkanhatnak, és ez teljesen irracionális, mert az enzimjeink nem használnak ( PPh3) 4Pd kofaktorként…

Google „bromoseltzer” és meglátja a 20. század elején használt fájdalomcsillapítót.

A jód szörnyű egy gyógyszerben - hacsak nem akar több hétig tartó kiürülési időt. Szerintem a jódozott pajzsmirigyhormonok felezési ideje körülbelül 7 nap. És nincs olyan jódozott gyógyszer, amely miatt "Igen, de ez rendben van".
A bróm a kristályográfus szempontjából az a kedves dolog, hogy olyan rendellenes jelet kap, amelyet nagyon egyszerűen és gyorsan ki lehet választani. Hogy tökéletesen őszinte legyek, nem mindig kap nagy ligandumsűrűséget akkor sem, ha a fehérje rendben van ...
A fehérje stabilitásának szempontjából - a NaI probléma, de a legtöbb fehérje közömbös a NaBr iránt. Nem tudom, mi a Br- toxicitási mechanizmus, de a gyógyszer-anyagcsere szempontjából nem aggódnék. A megbízható Wikipédia szerint „Az ausztráliai Queensland-ben az emberi vérben a bromid átlagos koncentrációja 5,3 ± 1,4 mg/l”, és míg a queenslandiek meglehetősen sok halat esznek, számos nemzetiség sokkal többet eszik.

Ha olyan legfinomabb tartalmakra vágyik, mint én, csak látogasson el erre
köszönöm, hogy minden nap minőségi tartalmat nyújt

Talán érdekes megjegyezni, hogy a rekreációs farmakológia területén létezik „2C-x” pszichedelikus vegyületek (4-x-2,5-dimetoxifeniletilamin) sorozata az x különböző választásaihoz, amelyek közül a bróm tűnik a leggyakoribbnak és népszerű választás. A jódot is használják, és mindkettő hosszabb hatású, és erősebb (még súly szerint is). Ezzel szemben a klór nagyjából hallatlan.

Elgondolkodtatott bennem, hogy létezik-e a fluorszármazék is, és kiderült, hogy a 2C-F valóban rendelkezik bejegyzéssel a PiHKAL-ban, de jó oka van annak, hogy soha nem hallottam róla. A szintézis nemcsak tipikus „szórakozásként” olvasható fluortól, méghozzá egy olyan nem vegyész számára, mint én (a kiemelés: „Ezt a sót láng óvatos alkalmazásával pirolizálták, a szükséges figyelmet fordítva mind a robbanásveszélyre). és a nagyon maró bór-trifluorid fejlődése. ”), de munkájuk gyümölcse nevetséges adagolás esetén is teljesen inaktívnak bizonyult.

Na jó, legalább jól szórakoztak a szintézisben 😉