Nagy dózisú intravénásan beadott vas, szemben az orálisan beadott vassal vashiányos véradókban: randomizált, kontrollált vizsgálat vizsgálati protokollja

Susanne Macher

1 Vércsoport Szerológiai és Transzfúziós Orvostani Tanszék, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Camilla Drexler

1 Vércsoport Szerológiai és Transzfúziós Orvostani Tanszék, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Ines Lindenau

1 Vércsoport Szerológiai és Transzfúziós Orvostani Tanszék, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

2 Belgyógyászati Klinika, Endokrinológiai és Diabetológiai Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz, Ausztria

Nazanin Sareban

1 Vércsoport Szerológiai és Transzfúziós Orvostani Tanszék, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Peter Schlenke

1 Vércsoport Szerológiai és Transzfúziós Orvostani Tanszék, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria

Karin Amrein

2 Belgyógyászati Klinika, Endokrinológiai és Diabetológiai Osztály, Graz Orvostudományi Egyetem, Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz, Ausztria

Absztrakt

Háttér

A lakosság körülbelül 2-3% -a vesz részt véradó programokban. Minden teljes véradás vagy tíz aferézisadomány 200–250 mg vasveszteséget okoz. Ennek eredményeként a rendszeres véradók egyik leggyakoribb kockázata a vashiány. Bár ez évtizedek óta ismert, a legtöbb országban a vasállapotot jelenleg nem értékelik és nem kezelik ebben a populációban. A premenopauzás nők különösen érintettek, mivel alacsonyabb a vas tartalékuk és magasabb a napi szükségletük. A vérszegénység mellett a vashiány fáradtsághoz, a kognitív és fizikai teljesítmény romlásához vezethet. Az intravénás beadásra szánt jelenlegi vas-készítmények jól tolerálhatók, és lehetővé teszik nagy, legfeljebb 1 g-os adagok beadását egy látogatás során. Hipotézisünk az, hogy vashiányos véradóknál az intravénásan beadott vas hatékonyabb és olyan biztonságos, mint az orális vaspótlás. Mivel a vérszegénység az állandó vagy intermittáló donorhalasztás egyik leggyakoribb oka, a vaskészült donorkészlet fenntartása segíthet megelőzni a vérellátás hiányát és a vashiányhoz kapcsolódó társbetegségeket.

Módszerek/tervezés

Ebben a randomizált klinikai vizsgálatban ≥18 és ≤65 éves férfi és női véradókat vonunk be, ferritinértékük ≤30 ng/ml. Nemek szerint rétegezve a résztvevőket egy webalapú randomizáló eszközzel randomizálják, 1: 1 arányban 1 g intravénásan beadott vas-karboxi-maltózhoz vagy 10 g vas-fumarát-kiegészítõhöz napi egy-két 100 mg-os dózisban. Nyolc-12 héttel az első látogatás után mindkét csoportban felmérik a vasi állapotot, a vérképet és a tüneteket. Az elsődleges végpont a transzferrin-telítettség (%) különbsége a két csoport közötti beavatkozást követően. A másodlagos végpontok magukban foglalják a vas metabolizmusának és a vörösvértestek számának egyéb paramétereit, a kábítószerrel összefüggő mellékhatásokkal küzdő betegek számát és a szubjektív tüneteket, beleértve a nyugtalan láb szindróma, az életminőség és a fáradtság tüneteit.

Vita

A vérszegénység nélküli, de vashiányos véradókban intravénásan beadott vaspótlás hatékony stratégiát jelenthet a véradók megvédésére a vashiányhoz kapcsolódó társbetegségek ellen, és ezáltal javíthatja a véradók jólétét. Ezenkívül a vaspótlás segít fenntartani a vassal teli véradókészletet.

Próba regisztráció

Elektronikus kiegészítő anyag

A cikk online verziója (doi: 10.1186/s13063-016-1648-y) kiegészítő anyagot tartalmaz, amely az engedélyezett felhasználók számára elérhető.

Háttér

A vaskezeléssel kapcsolatos potenciális kockázatok közé tartozik a vashiány egyéb okainak elfedése, a fel nem ismert hemokromatózisban bekövetkezett vaskoncentráció és a gyógyszerekkel kapcsolatos káros hatások. Az egyéb körülmények között végzett intervenciós kísérletek eredményei azt mutatják, hogy az orális és az intravénás vas súlyos gyógyszerreakciói ritkák, és az emésztőrendszeri mellékhatások ritkábban fordulnak elő intravénásan adott vasnál, mint az orális vas-kiegészítőknél [25, 28]. Anafilaxiás reakciókat írtak le azonban a vas intravénás beadásakor [29]. Újszerű, gyakori káros hatás a vas intravénás infúziója után, és gyakrabban a vas-karboximaltóz infúziója után, hipofoszfatémia, amely súlyos lehet, és mély gyengeséghez, sőt osteomalaciához vezethet [30–33].

A tanulmány céljai és hipotézise

Ez a tanulmány a vashiányos véradókban értékeli a nagy dózisú vas intravénás infúziójának hatékonyságát, biztonságosságát és megvalósíthatóságát, összehasonlítva az intravénásán beadott vas-karboximaltózt és az orális vas-fumarát-kiegészítőket.

Hipotézisünk az, hogy 1 g intravénásan beadott ferrikarboxi-maltóz hatékonyabban javítja a vashiányos véradók vashelyzetét az orális vaskészítmények összehasonlítható dózisához képest (10 g 10% -os felszívódási arányt feltételezve, 8–12 héten át adva).

Módszerek/tervezés

A kézirathoz online elérhető a SPIRIT ellenőrzőlista (1. kiegészítő fájl).

Dizájnt tanulni

Ez egy prospektív, randomizált, klinikai vizsgálat. A vizsgálati populáció egészséges felnőttekből áll, beleértve a vashiányos ferritin ≤ 30 ng/ml férfi és női teljes vér- és thrombocyta-aferézis donorokat.

Résztvevők

Felvételi kritériumok

A felvételi kritériumok a következők:

Életkor ≥ 18 év és ≤ 65 év

Vashiány (ferritin ≤30 ng/ml a szűréskor - általában véradás előtt)

A véradásra vonatkozó osztrák kritériumok teljesítése

Kizárási kritériumok

A kizárási kritériumok a következők:

Terhesség vagy szoptatás

Az anafilaxia kórtörténete a vas vagy más anyagok intravénás infúziójáig

Akut vagy krónikus gyomor-bélrendszeri vagy túlzott nőgyógyászati vérzésre utaló jelek vagy tünetek

Tanulmányi gyógyszerek/beavatkozás

A beavatkozás során alkalmazott vizsgálati gyógyszerek a következők:

Nagy dózisú (1000 mg) intravénás vasinfúzió (vas-karboximaltóz, Ferinject ®, gyártó Vifor Pharma, Ausztria) vagy

Orális vas kiegészítők (vas-fumarát, Ferretab®, gyártó Gerot Lannach, Ausztria) megfelelő becsült, 10 000 mg-nál nagyobb adagban (10% -os felszívódást feltételezve, 100 kapszula 152 mg vas-fumarátot kapunk), 8–12 hét alatt. A résztvevőknek javasoljuk, hogy reggel vegyenek be tablettákat narancs- vagy citromlével.

Eredmények

Elsődleges végpont

Az elsődleges végpont a transzferrin-telítettség (%) különbsége az 1. látogatáskor a nagy dózisú intravénás infúzió és az orális vaspótló csoport között

Másodlagos célok

A másodlagos célok a következők:

A vas metabolizmusának egyéb paraméterei, a vörösvértestek száma, ideértve a normál (nemre specifikus) hemoglobinnal rendelkező résztvevők százalékos arányát az 1. látogatáskor (csoportok összehasonlítása) és további paramétereket (pl. Foszfát)

Tünetek, köztük a nyugtalan láb szindróma, az életminőség, a fáradtság

A két kezelés összehasonlítása a nemkívánatos események előfordulása és súlyossága, tolerancia és megfelelés szempontjából

Az eljárás módjai

A vizsgálati eljárás folyamatábráját az 1. ábra mutatja. Minden beteg teljes tanulmányi időtartama 8–12 hét lesz. A véradók megfigyelési tanulmányokhoz történő toborzásában szerzett korábbi tapasztalatok alapján heti két résztvevő bevonását tűztük ki célul. Így a teljes toborzási időszak becslések szerint 21–24 hónapig tart, és az aktív tanulmányi időtartam 26 hónap lesz. A toborzás 2014 júniusában kezdődött és 2016 júniusában fejeződött be. A felülvizsgálat idején mind a 176 résztvevő (a minta nagyságának kiszámítása szerint 172, plusz 4 lemorzsolódás) bekerült.

Tanulmány folyamatábra

A tanulmány időtartama az egyes résztvevők számára

Minden résztvevő aktív kezelési ideje 8–12 hét.

Szűrés

Jellemzően rendszeres teljes vér vagy thrombocyta-aferézis adományozás után a ferritint a maradék szérumból mértük a rutin fertőző betegség vizsgálatához. A véradásra vonatkozó rendszeres írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés kiterjed a további ferritin-elemzésre. Azokat az adományozókat, akiknek szérum ferritinszintje ≤30 ng/ml, ezután telefonon meghívják a vizsgálatban való részvételre.

Látogasson el a 0-ra, beleértve a randomizálási eljárást (4–6 hét a véradás után)

A részvételre hajlandó donorokat kérjük, hogy látogassanak el a Vércsoport Szerológiai és Transzfúziós Orvostudományi Tanszék Afereézis osztályába. Az írásbeli tájékozott beleegyezés megadása, a befogadási/kizárási kritériumok ellenőrzése és a vizelet terhességi tesztjének elvégzése után a premenopauzás nőknél a donor kitölti az esetjelentési űrlapot (CRF).

A CRF a következő szempontokkal kapcsolatos kérdéseket tartalmaz:

A véradás története (teljes szám, idő)

A vérszegénység története

A fáradtság tünetei

Szubjektív fizikai és kognitív teljesítmény, beleértve az ön által bejelentett fizikai aktivitást és a heti ledolgozott órákat

Depresszió vagy letargia tünetei

A körmök vagy a haj trofikus változásai

Véradás okozta fáradtság

A nyugtalan láb szindróma tünetei

Véletlenszerű eljárás

Minden résztvevőt 1: 1 arányban randomizálunk (nemek szerint rétegezve) vagy nagy dózisú parenterálisan beadott vas- vagy orális vas-kiegészítőkhöz, webalapú randomizáló eszköz (http://www.randomizer.at) segítségével. A szoftver helyes klinikai gyakorlatnak (GCP) való megfelelését az Osztrák Egészségügyi és Élelmiszer-biztonsági Ügynökség (AGES) megerősítette.

Vérminták

30 ml) az összes résztvevőtől, véletlenszerű kezelés esetén, parenterálisan beadott vashoz az intravénásan beadott vas felvitelére szolgáló vénás hozzáférésből. Néhány paraméter a vizsgálat befejezése után mérhető -70 ° C-on tárolt fagyasztott vérmintákból.

Széklet okkult vérvizsgálatok

Az okkult gasztrointesztinális vérzés értékeléséhez minden résztvevőt felkérünk, hogy végezzen három fekális okkult vérvizsgálatot otthon a 0. látogatás és az 1. látogatás között.

Gyógyszer

A randomizálás szerint vagy 100 tablettát adnak szájon át szedett vas-kiegészítőknek a résztvevőnek, vagy a vizsgálatot végző kutatók ápoló jelenlétében intravénásan adják be a vasat.

Az orális vaskészítmények esetében minden résztvevő pontos ütemtervet kap a tabletta beviteléről, a betegtájékoztatónak megfelelő egyértelmű utasításokkal együtt: javasoljuk, hogy hetente 10 tablettát vegyen be (3 nap 2 tabletta, 4 nap 1 tabletta) és narancssárga tablettát vegyen be. gyümölcslé.

A vasat intravénásán adják be a résztvevőknek egy ágyban, az Egyetemi Vércsoport Szerológiai és Transzfúziós Orvostudományi Klinika Aferézis egységének külön szobájában. A vasat intravénásan infundálják 30 percig vagy annál hosszabb ideig egy dedikált perifériás vonalon. Kidolgozták az Aneszteziológiai Osztály újraélesztési csoportját magában foglaló szabványos működési eljárást, és az alapvető sürgősségi eszközök folyamatosan rendelkezésre állnak.

1. látogatás (8–12 hét a látogatás után 0)

A 8–12 hetes kezelési periódust azért választják, mert 8–13 dózis 100 mg vas beadása egy hét alatt megvalósítható, és megfelel a tipikus adományozási intervallumnak is. Továbbá a szérum ferritinszintje hamisan magas, ha ≤ 6 héttel a vas intravénás infúziója után elemezzük.

A CRF, beleértve a megfelelés értékelését, a donor kitölti és vérmintát (

30 ml). Az összes eredményt összefoglaljuk a tanulmány résztvevőinek szóló írásbeli jelentésben, amelyet rendszeres levélben küldünk el.

Az 1. látogatáson a CRF emellett kérdéseket fog tartalmazni a következő szempontokkal kapcsolatban:

Információ a releváns nemkívánatos eseményekről, a súlyos nemkívánatos eseményekről és a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokról

Az orális vizsgálati gyógyszerbevitel betartása (saját bejelentés alapján; a résztvevőket arra is kérik, hogy hozzák vissza az összes megmaradt gyógyszert)

Statisztikai szempontok

A minta méretének indoklása

Vita

Eddig egyetlen randomizált, kontrollos vizsgálat sem hasonlította össze a nagy dózisú intravénás vasat az orális vaspótlással vashiányos véradóknál. Az intravénás vas kiváló lehetőség lehet ebben a környezetben. Ha tanulmányunkkal megállapítható, hogy az intravénás vas megvalósítható a véradókban, és a jelentős akadályok, mint a költségek és a logisztika, legyőzhetők, akkor a teljes vénás vagy aferézis adományozás után azonnal beadott nagy dózisú, intravénásan beadott vas nagyon hatékony mód lehet iatrogén vashiány korrekciójára és/vagy megelőzésére. Egy ilyen megközelítés megvédheti a véradókat a vashiányos tünetekkel szemben, és elősegítheti a vassal teli véradókészlet fenntartását.

A próba állapota a kézirat első benyújtásának időpontjában

A toborzás folyamatban van.

Köszönetnyilvánítás

Nagyra értékeljük az aferezis egység támogatását S. Sipurzynski és M. Stepanek vezetésével. Továbbá köszönjük T. Stojakovicnak a laboratóriumi adatokkal kapcsolatos tudományos támogatást, valamint M. Schröcknek, C. Reinprechtnek és M. Moritznak az operatív támogatást. Hálásak vagyunk a grazi Orvostudományi Egyetem Orvosi Informatikai, Statisztikai és Dokumentációs Tanszékének a minta méretének kiszámításáért nyújtott statisztikai támogatásáért.

Finanszírozás

A vizsgálatot a grazi orvosi egyetem és a Vifor Pharma finanszírozza, és a GL Pharma-tól kapta a szájon át szedett vizsgálati gyógyszert.

A szerzők hozzájárulása

KA, CD és NS tervezte a vizsgálatot; Az SM és a PS hozzájárult a tanulmány tervezéséhez és átvilágításához; KA biztosította a projekt finanszírozását; Az SM, CD és IL alkotják a folyamatban lévő próbavezérlő csoportot a KA és a PS tanácsával; SM, CD és KA elkészítette a kéziratot. Minden szerző hozzászólt a módosított tervezetekhez, és jóváhagyta a végleges kéziratot.

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

Etikai jóváhagyás és hozzájárulás a részvételhez

A vizsgálatot a GCP irányelvei szerint végzik, és megfelel a Helsinki Nyilatkozatnak. A tanulmányt az Osztrák Egészségügyi és Élelmiszer-biztonsági Ügynökség (AGES) és a grazi Orvostudományi Egyetem Etikai Bizottsága hagyta jóvá. Minden résztvevő írásos tájékozott beleegyezést ad.

Rövidítések

KOROK	Osztrák Egészségügyi és Élelmiszer-biztonsági Ügynökség
CRF	Esetjelentési űrlap
GCP	Jó klinikai gyakorlat
ICU	Intenzív osztályon
IV	Intravénás
PO	Peroral
β-HCG	Béta-humán koriongonadotropin

További fájl

SPIRIT 2013 ellenőrzőlista: Javasolt tételek a klinikai vizsgálati protokollban és a kapcsolódó dokumentumokban *. (DOCX 63 kb)