Naltrexone SR/Bupropion SR (Contrave)
BEVEZETÉS
Az elhízás olyan járvány, amelynek nagy hatása van az Egyesült Államokban, 1 és több mint 72 millió felnőtt érintett. 1 E betegség előfordulása gyorsan növekszik; 2009-ben csaknem 2,4 millióval több felnőttet tartottak elhízottnak, mint 2007-ben. 1 A felnőttek elhízása a testtömeg-index (BMI) 30 kg/m 2 vagy annál magasabb. 2 2008-ban az amerikai felnőttek 34% -át tartották elhízottnak. 3
Az elhízás növeli a súlyos egészségi állapotok, például a szívkoszorúér-betegség, a 2-es típusú cukorbetegség, a metabolikus szindróma, a stroke és néhány rák kockázatát. Becslések szerint évente 300 000 haláleset tulajdonítható az elhízásnak. Azok a személyek, akiket elhízottaknak tekintenek, 50% -tól 100% -kal megnövelik az idő előtti halál kockázatát minden okból, összehasonlítva az egészséges testsúlyú egyénekkel. 3 A minden okból bekövetkező halálozás általában a legalacsonyabb, 20,0–24,9 kg/m 2 BMI mellett. 4
Az elhízáshoz vezető súlygyarapodás akkor következik be, ha az ember táplálékfelvétele nagyobb, mint az elfogyasztott energia. A gének, az anyagcsere, a kulturális háttér és a társadalmi-gazdasági helyzet hozzájárulhatnak a súlygyarapodáshoz; a viselkedés és a környezet is nagy szerepet játszik. Ez utóbbi két tényező nyújtja a legnagyobb lehetőséget a megelőzésre és a kezelésre. 2
Bár az étrend és az életmód megváltoztatását mindig ösztönözni kell, sok embernek nehézségei vannak ezeknek a változásoknak a végrehajtásával, és önmagában ezekkel az eszközökkel sem képesek fenntartani a fogyást. A farmakológiai kezelések hasznosak lehetnek az egyének táplálékfelvételének és testtömegének szabályozásában. Az elhízás hosszú távú kezelésére a naltrexon nyújtott felszabadulású (SR) és a bupropion SR (Contrave, Orexigen Therapeutics) kombinált termékét vizsgálják. Ez a termék a központi idegrendszer (CNS) különböző útjainak stimulálásával és gátlásával működik, ami súlycsökkenést és a fogyás fenntartását eredményezi.
KÉMIAI ÉS FIZIKAI TULAJDONSÁGOK
A tiszta opioid antagonista a naltrekson az oximorfon és a naloxon szintetikus rokona. Fehér kristályos vegyület, vízben oldódik. 5.
A bupropion, az amino-keton osztályú antidepresszáns, dopamin újrafelvétel gátló. Szerkezete nagyon hasonlít a dietil-propionéhoz, amely anorexiás és szimpatomimetikus szer. A bupropion fehér kristályos vegyület, amely jól oldódik vízben. Összefügg a stimuláló hatásukról ismert feniletil-aminokkal. 5.
A CSELEKVÉS MECHANIZMUSA
Az a mechanizmus, amely révén a naltrexon SR/bupropion SR kombinációja súlycsökkenést vált ki, nem teljesen ismert. A táplálékfelvételt és a testsúlyt szabályozó központi idegrendszeri utak kutatása azonosította a hipotalamusz melanokortin rendszerét és a mezolimbikus jutalmazási rendszert. Ezek a rendszerek a cél ennek a kombinációnak. 6.
A pro-opiomelanocor ónt (POMC) termelő idegsejtek a hipotalamuszban α – melanocita-stimuláló hormont (MSH) és β-endorfint bocsátanak ki. Az α – MSH közvetíti a POMC anorektikus hatását, míg a β-endorfin felelős az autoinhibitoros visszacsatolásért, amely inaktiválja az anorectic hatást. A 7 - 9 bupropion használható a POMC idegsejtek stimulálására, míg a naltrexon blokkolhatja az autoinhibitoros visszacsatolást, amely a súlycsökkenés csökkenésével jár. 7, 8 Javasoljuk, hogy a kombináció hatásmechanizmusa szabályozhatja a mezolimbikus jutalom útjait is, ami további súlycsökkenéshez vezethet a jutalomértékek és a célorientált viselkedés modulálásával. 6, 8
FARMAKOKINETIKA
Felszívódás és eloszlás 5
Szájon át történő beadás után a naltrekson gyorsan és szinte teljes mértékben felszívódik. A dózis körülbelül 96% -a felszívódik a gyomor-bél traktusból. A naltrexon, valamint a 6-β-naltrexol aktív metabolit csúcskoncentrációja (Cmax) az orális beadást követően egy órán belül jelentkezik. A naltrexon csak 21% -ban kötődik a fehérjéhez.
A bupropion orális alkalmazás után gyorsan felszívódik. A Cmax-ig eltelt idő körülbelül öt óra. Az étellel történő beadás nem befolyásolja a Cmax vagy a bupropion görbe alatti területe (AUC) koncentrációját. A bupropion 84% -ban fehérjéhez kötött.
Anyagcsere és elimináció 5
A naltrekson kiterjedt first-pass metabolizmuson megy keresztül, és az orális biohasznosulás 5% és 40% között mozog. Ezt a gyógyszert nem citokróm-közvetített dehidrogenáz átalakulás útján metabolizálják 6-β-naltrexollá, aktív metabolittá, és két másik jelentéktelen metabolittá, 2-hidroxi-3-metoxi-6-β-naltrexollá és 2-hidroxi-3- metilnaltrexon. Noha az anyavegyület és metabolitjai főleg a vesén keresztül választódnak ki, a széklet útját kisebb eliminációs útnak tekintik. A naltrexon átlagos eliminációs felezési ideje négy óra, a 6-β-naltrexol átlagos eliminációs felezési ideje 13 óra.
A bupropion kiterjedt máj metabolizmuson megy keresztül a citokróm P450 (CYP) 2B6-on keresztül a hidroxibupropionon keresztül, valamint a nem CYP-mediált anyagcserén keresztül eritrohidrobupropionná és treohidrobupropionig. Mindhárom metabolit aktív, de aktivitása csak 20-50% olyan erős, mint a bupropioné. A gyógyszert elsősorban a vese választja ki metabolitokként.
MELLÉKHATÓ Kábítószer-hatások
Két publikált klinikai vizsgálat szerint 6, 7 a naltrexon SR/bupropion SR leggyakrabban jelentett mellékhatásai (AE) gyomor-bélrendszeri jellegűek voltak. A hányinger a résztvevők 27-34% -ánál jelentett, a naltrexon-komponens magasabb dózisával összefüggésben megnövekedett gyakorisággal. A fejfájásról gyakrabban számoltak be a kezelési csoportokban (a résztvevők 14% - 24% -a), mint a placebo csoportokban.
Mindkét klinikai vizsgálatban a székrekedés (15% –24%), a szédülés (7% –14%) és a szájszárazság (8%) előfordulása magasabb volt a vizsgált gyógyszerrel, mint a placebo esetében. Az egyik vizsgálatban beszámoltak a szisztolés vérnyomás (BP) átmeneti emelkedéséről, körülbelül 1,5 Hgmm-rel. Mindazonáltal mindkét vizsgálat végén a szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése volt a kiindulási értékhez képest.
Kábítószer-kölcsönhatások
Nincsenek ismert jelentős gyógyszer-gyógyszer interakciók, amelyek a naltrexont érintik. Kiterjedt metabolizmusa miatt lehetséges a bupropionnal való gyógyszerkölcsönhatás, főleg a CYP 2B6 izoenzim által metabolizált szerekkel. A bupropiont nem metabolizálja a CYP 2D6, de lehetséges a gyógyszer kölcsönhatása, ha olyan gyógyszerekkel adják, amelyeket ez az izoenzim metabolizál.
KLINIKAI HATÉKONYSÁG
Greenway és mtsai. És Wadden és mtsai. 7
Két 56 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, naltrexone SR/bupropion SR vizsgálatot végeztek. A 3. fázisú Greenway vizsgálatot túlsúlyos és elhízott felnőttek fogyásának vizsgálatára tervezték. A Wadden-próbát a naltrexone SR/bupropion SR hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálatára tervezték az intenzív viselkedésmódosítás kiegészítéseként az elhízás kezelésében. Ahhoz, hogy bármelyik vizsgálatba beiratkozhassanak, a betegeknek meg kellett felelniük a következő kritériumoknak:
18 és 65 év között kellett lenniük.
30–45 kg/m 2 BMI-vel és komplikáció nélküli elhízással kellett rendelkezniük, vagy 27–45 kg/m 2 BMI-vel és kontrollált hipertóniával vagy diszlipidémiával, vagy mindkettővel.
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kellett alkalmazniuk.
A betegeket kizárták ezekből a vizsgálatokból, ha:
elhízásuk ismert endokrin eredetű volt (azaz 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegség).
agyi érrendszeri, szív- és érrendszeri, máj- vagy vesebetegségben szenvedtek.
korábbi műtéten estek át, vagy elhízás miatt műszeresen beavatkoztak.
a vizsgálat randomizálása előtt három hónap alatt több mint 4 kg-ot fogytak vagy híztak.
kórtörténetében rohamok, súlyos pszichiátriai betegségek vagy kábítószer- vagy alkoholfogyasztás volt tapasztalható az elmúlt 12 hónapban.
bupropiont vagy naltrexont írtak fel az előző 12 hónapban.
terhesek voltak vagy szoptattak.
A Greenway-vizsgálatban az 1742 beiratkozott és kezelt beteg közül 870-en fejezték be az 56 hetes kezelést. 1: 1: 1 arányban a résztvevők naltrexon SR 32 mg/bupropion SR 360 mg (n = 583), naltrexone SR 16 mg/bupropion SR 360 mg (n = 578) vagy megfelelő placebót (n = 581) kaptak. Enyhe hipokalorikus étrendet és edzésprogramot is előírtak minden résztvevő számára.
A Wadden-vizsgálatba 793 résztvevőt vontak be, akiket véletlenszerűen, 1: 3 arányban osztottak be placebo vagy naltrexone SR 32 mg/nap plusz bupropion SR 360 mg/nap kezelésre. Mindkét csoport résztvevőinek intenzív viselkedésmódosítási programot írtak elő. A kiindulási demográfia minden csoportban hasonló volt.
Az elsődleges hatékonysági végpontok a testtömeg változásának százalékos aránya és azoknak a betegeknek az aránya voltak, akiknél az 5-ös vagy annál nagyobb súlycsökkenés érte el a kiindulási értéket az 56. héten. Az elsődleges eredménymérők számszerű eredményeit az 1. táblázat tartalmazza. .
ASZTAL 1
Elsődleges és másodlagos eredmények azoknak a résztvevőknek, akik 56 héten át teljesítették a ContraveTherapiat a két kísérletben
| A testtömeg változása (%) | –1,8% | –6,7% | –8,1% | –7,3% | –11,5% |
| Testtömeg változás (kg) | –1.9 | –6.5 | –8,0 | ||
| Azok a résztvevők, akiknek súlycsökkenése legalább 5% | 67 (23%) | 155 (55%) | 183 (62%) | 60,4% | 80,4% |
| 10% vagy annál nagyobb súlycsökkenéssel rendelkező résztvevők | 31 (11%) | 85 (30%) | 102 (34%) | 30,2% | 55,2% |
| 15% vagy annál nagyobb súlycsökkenéssel rendelkező résztvevők | 9 (3%) | 40 (14%) | 51 (17%) | 17,9% | 39,5% |
NBSR = naltrexon SR/bupropion SR kombináció.
A naltrexon SR dózisát a táblázat tartalmazza (16 és 32 mg). A bupropion SR dózisa 360 mg/nap.
2. TÁBLÁZAT
Gyakran jelentett mellékhatások két ellentmondásos kísérlet során
| Hányinger | 30 (5,3%) | 155 (27,2%) | 171 (29,8%) | 21 (10,5%) | 199 (34,1%) | * Minden összehasonlításhoz P 10, 11 |
A Contrave a legújabb fogyáscsökkentő gyógyszerek sorában, amelyeket az FDA elutasított. 2010 októberében az FDA elutasította a lorcaserinre vonatkozó NDA-t (APD-356, Lorqess, Arena), kijelentve, hogy a biztonsági aggályok felülmúlják a gyógyszer „marginális” hatékonyságát a fogyásban, mivel a gyógyszer és a patkányokban előforduló daganatok között lehetséges kapcsolat áll fenn. 12 Ugyanebben a hónapban az FDA elutasította az NDA-t topiramát/fentermin kombináció (Qnexa, Vivus) miatt, és 13 év után kényszerítette a sibutramin (Meridia, Abbott) kivonását a piacról a szívroham és agyvérzés fokozott kockázata miatt. . 12., 13. Az FDA kérte a Qnexa születési rendellenességek és szívproblémák okozásának lehetőségeinek értékelését. 13.
Az FDA 1999-ben az orlisztát (Xenical, Roche/Genentech) óta nem hagyott jóvá új vényköteles orális fogyókúrás gyógyszert. Az Orlistat továbbra is az egyetlen olyan gyógyszer, amelyet hosszú távú használatra engedélyeztek a súlykezelésben. Az Alli (GlaxoSmithKline) az FDA által jóváhagyott, nem vényköteles orlisztát forma. Egy kanadai tanulmány figyelmeztet az orlistat és a vesebetegség lehetséges kapcsolatára. 14 Ez az információ azonban még nincs megalapozva, mivel ez csak egy megfigyelési tanulmány volt. Óvatos lehet a vesefunkció időszakos ellenőrzése az orlisztátot szedő betegeknél.
1997-ben a fenfluramin – fentermin (Fen-Phen) étrend-gyógyszer kombinációt kivonták a piacról, a szívbillentyűk károsodása miatt. Ez költséges jogi elszámolásokat eredményezett. Azóta a gyógyszergyárak elzárkóznak a fogyókúrás gyógyszerek kifejlesztésétől. 10 Az FDA közelmúltbeli visszautasításai további habozáshoz vezethetnek azon néhány gyógyszercégtől, amelyek még mindig próbálnak előrelépni a súlycsökkentő piacon. Az elhízási járvány fokozódásával ez a késedelem valóban sajnálatos.
KÖVETKEZTETÉS
A naltrexone SR/bupropion SR (Contrave) hatásai hasznosak lehetnek a felnőttkori elhízás hosszú távú kezelésében, de a gyógyszer biztonsági profiljának további vizsgálata szükséges, mielőtt az FDA jóváhagyást adhatna. Tanulmányok kimutatták a nagyobb súlycsökkenés előnyeit, összehasonlítva az étrendi változásokkal vagy a magatartási terápiával. A viselkedés és az étrend módosítása mellett ez a gyógyszer 5-15% -kal csökkentette a testtömeget és tartósan fogyott; az étrend és az életmód megváltoztatásának azonban mindig az elhízás első vonalbeli kezelésének kell maradnia. Ha és amikor a Contrave elérhetővé válik a piacon, a klinikai orvosoknak fel kell mérniük, hogy a beteg elkötelezett-e a fogyás és az életmód megváltoztatása mellett, mielőtt felírnák ezt a terméket.
Lábjegyzetek
Közzététel: A szerzők nem számoltak be kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatokról e cikk kapcsán.
- Takeda és Orexigen bejelenti az FDA jóváhagyását a Contrave-nak; (naltrexon HCI és bupropion HCI)
- A Contrave (Naltrexone HCl és Bupropion HCl kiterjesztett hatóanyag-leadású tabletták) mellékhatásai, figyelmeztetések, felhasználások
- 5. oldal Ellentmondó felhasználói vélemények a fogyásról
- Az új súlycsökkentő gyógyszer ötvözi a naltrexont és a bupropion Australian Doctor Group-ot
- Kell-e ellentmondanom egy üres gyomor fogyásnak - Global Study UK