Öregedés és túlélés: Az életszakasz meghosszabbításának genetikája étrendi korlátozással

A biokémia éves áttekintése

Vol. 77: 727-754 (Kiadás dátuma: 2008. július)
Először online, mint előzetes áttekintés, 2008. március 28-án jelent meg
https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.77.061206.171059

William Mair és Andrew Dillin

Absztrakt

A táplálékbevitel csökkentése az alultápláltság kiváltása érdekében, de az alultápláltság kiváltása érdekében több faj életét meghosszabbítja, az egysejtű organizmusoktól az emlősökig. Az étrendi korlátozás (DR) által okozott hosszú élettartam növekedése az életkorral összefüggő patológiára gyakorolt mélyreható jótékony hatásokkal párosul. Történelmileg a DR-vel kapcsolatos munka nagy részét rágcsáló-modellek felhasználásával végezték, és 70 éves kutatás sokat elárult a DR által kiváltott fiziológiai változásokról. Kevéssé ismert azonban a genetikai útvonalakról, amelyek szabályozzák a DR reakciót, és arról, hogy konzerváltak-e vagy sem a fajok között. Ezen utak felderítése megkönnyítheti a célzott gyógyszeres kezelések tervezését az életkorral összefüggő számos kórképre. Itt megvitatjuk, hogy a nem emlős modellorganizmusokban végzett közelmúltban végzett munka új betekintést mutatott-e a DR genetikájába, és hogy a DR-specifikus transzkripciós tényezők felfedezése hogyan fogja elősegíteni a jelenség megértését.

Kulcsszavak

Asztal 1 -Az étrendi korlátozás (DR) hatása a különböző szervezetek élettartamára. Az élettartam a fajok széles skálájában nő, bár a DR alkalmazásához használt protokoll nagyon eltérő az egyes fajok/laboratóriumok esetében
2. táblázat -A Sir2 és a Resveratrol kontrasztos és törzsspecifikus hatásai a kezdő élesztő replikatív élettartamára (RLS)

Ábra Helyszínek

2. ábra Az élettartam meghosszabbítása a tápanyagjelző komponensek megszakításával. Ez az ábra az emlős AMP-aktivált protein-kinázának (AMPK)/a rapamicin (TOR) tápanyag-érzékelési útvonalának sematikus ábráját mutatja. A kék szín az út azon összetevőit jelöli, amelyek bármelyikében az ortológus csökkentése/visszaszorítása C. elegans vagy D. melanogaster az élettartam meghosszabbítását eredményezi. A vörös szín jelöli az út azon összetevőit, amelyeknek az ortológus túlexpressziója/aktiválása bármelyikben bekövetkezik C. elegans vagy D. melanogaster az élettartam meghosszabbítását eredményezi. A szürke szín vagy az élettartam változását jelzi, vagy nem tesztelt.

Ábra Helyszínek

4. ábra Az O típusú villafej (FoxO) és az A típusú villafej (Foxa) nélkülözhetetlen az inzulin/IGF-1 és az étrend korlátozásától függő hosszú élettartam szempontjából C. elegans. A csökkent inzulin/IGF-1 jelátvitelre (IIS) reagálva a DAF-16/FoxO transzkripciós faktor transzlokálódik a sejtmagba a kulcsfontosságú stressz-válasz gének expressziójának szabályozása érdekében. A DAF-16 a gyep géncsalád, sod-3 kifejezetten a csökkent IIS-re adott válaszként fejezték ki. Az étrend korlátozására válaszul egy külön villafej-transzkripciós faktor, a PHA-4/Foxa szabályozza az átfedő, ugyanakkor elkülönülő génkészletet, amely magában foglalja a gyep géncsalád. sod-2 és sod-4 speciálisan az étrendi korlátozásra (DR) reagálva szabályozzák a PHA-4. Az SMK-1, az emlős SMEK1 féreg ortalógja (a MEK null szuppresszora) elengedhetetlen mind az IIS, mind a DR által a féregben megnövekedett hosszú élettartam érdekében, és transzkripciós koregulátorként működhet a villafehérjék transzkripciós aktivitásának közvetítésében (22). A nyilak az aktiválást jelzik; szilárd rudak repressziót képviselnek. A DAF-16 előtti jelátviteli mechanizmus a konzervált inzulin/IGF-1 út; a PHA-4 előtti jelátviteli mechanizmus még ismeretlen.

Ábra Helyszínek

Asztal 1 Az étrendi korlátozás (DR) hatása a különböző szervezetek élettartamára. Az élettartam a fajok széles skálájában nő, bár a DR alkalmazásához használt protokoll nagyon eltérő az egyes fajok/laboratóriumok esetében

a Rövidítések: CLS, időrendi élettartam; RLS, replikatív élettartam; SDC, standard élesztő-táptalaj.

b A Maximális a leghosszabb életű 10% átlagos élettartamát jelenti egy kohorszon belül.

2. táblázat A Sir2 és a Resveratrol kontrasztos és törzsspecifikus hatásai a kezdő élesztő replikatív élettartamára (RLS)