Ortopédiai fémek és lehetséges toxicitásuk az arthroplasztikus betegeknél

Bristoli Egyetem, Bristoli Implantátumkutató Központ, Avon Ortopédiai Központ (alsó szint), Southmead Kórház, Westbury-on-Trym, Bristol, BS10 5NB, Egyesült Királyság.

Ortopéd sebészeti professzor

Bristoli Egyetem, Bristoli Implantátumkutató Központ, Avon Ortopédiai Központ (alsó szint), Southmead Kórház, Westbury-on-Trym, Bristol, BS10 5NB, Egyesült Királyság.

Tanácsadó ortopédiai és patológiai főelőadó

Bristoli Egyetem, Bristoli Implantátumkutató Központ, Avon Ortopédiai Központ (alsó szint), Southmead Kórház, Westbury-on-Trym, Bristol, BS10 5NB, Egyesült Királyság.

Absztrakt

A fém-fém artroplasztika hosszú távú hatásait jelenleg a fém kopási törmelék lehetséges biológiai hatásai miatt vizsgálják. Ez az áttekintés összefoglalja azokat az adatokat, amelyek leírják a modern ortopédiában jelenleg használt ötvözetekből felszabaduló fémkopási törmelék felszabadulását, terjesztését, felvételét, biológiai aktivitását és potenciális toxicitását. Megvitatják a fémötvözetek értékelésének kockázatértékelését és azok alkalmazását ízületi műtétben szenvedő betegeknél, és ennek ki kell terjednie az immunitásra, a szaporodásra, a vesére, a fejlődési toxicitásra, az idegrendszerre és a karcinogenezisre gyakorolt lehetséges káros hatásokra.

A teljes csípőprotézis (THR) és a felújuló artroplasztika a modern orvostudomány egyik legsikeresebb választható műtéti eljárásává vált, amely évente a betegek százezreinek helyreállítja a mobilitást és az életminőséget. 2004-ben csak Angliában és Walesben 48 987 csípőműtétet hajtottak végre. 1 2002 és 2004 között az 50 éves vagy annál fiatalabb betegek száma primer csípőprotézisben Svédországban 6,0% -kal nőtt. 2, 3 Kanadában a 45 évnél fiatalabb betegeknél 2002-ben 11,0% -kal nőtt a csípőprotézisek száma 1994-hez képest. 4 Ez az ortopédiai fémötvözeteknek kitett fiatalabb betegek növekvő száma (I. táblázat) aggodalmat váltott ki. a hosszú távú biológiai hatások. 5 A lakosságot táplálék, víz, foglalkozás és környezet által rendszeresen ki vannak téve különféle fémeknek, és felmérik az expozícióból eredő lehetséges kockázatokat, és ezek alkotják az egyének egészségének védelme érdekében bevezetett szabályozási irányelvek alapját. A kockázatértékelés keretet tartalmaz az adatok összegyűjtésére, valamint azok elégségességének és relevanciájának értékelésére.

A cikk célja az ortopédiai anyagokból felszabaduló fémek expozíciójának, felvételének, terjesztésének és biológiai aktivitásának leírása. Toxikológiai adatok a potenciális káros eseményekről a szisztémás fémterhelés után. Bevezetünk egy keretet az ortopéd implantátumok kockázatértékeléséhez, és megvitatjuk azokat a területeket, ahol bővíteni kell tudásunkat.

Protézisből származó fém kopási törmelék

A kopási törmelék mechanikai kopás, felületi korrózió vagy mindkettő kombinációja révén keletkezik, és részecskékből és oldható formákból is áll. A 6, 7 fém-fém csuklók évente körülbelül 6,7 × 10 12–2,5 × 10 14 részecskét generálnak, ami 13 500-szorosa a tipikus fém-polietilén csapágyból előállított polietilén részecskék számának. 8 Ennek ellenére a fém-fém csukló tényleges térfogat-kopása alacsonyabb a részecskék nanoszkópmérete miatt (általában 8, összehasonlítva a polietilén részecskékkel, amelyek ritkán kisebbek, mint 0,1 μm. 9 minden fémfelület, amely vagy egy védő passzív 10 - 12 réteg kialakulását eredményezi, vagy az ömlesztett fémötvözet feloldódása.13 Kobalt (Co (II)), titán (Ti (V)), alumínium (Al (III)), vasat (FE (III)), nikkelt (Ni (II)) és krómot (Cr (III)) oldatban detektáltak fémötvözetek korróziója során.13 - 16 Annak ellenére, hogy bizonyítékok támasztják alá a Cr (VI) a CoCrMo (molibdén) ötvözet, ez továbbra is ellentmondásos. 16, 17 18 A kalcium-foszfát lerakódása és az azt követő fém-foszfátok (CrPO4, Co3 (PO4) 2 stb.) képződése nem szinoviális környezetben történik ents. 19 Ez jelentősen megváltoztathatja a szabad részecskefémek biológiai és kémiai tulajdonságait a hatékony ízületi téren kívül.

A protézisből származó fém kopási termékek széles körben megtalálhatók az ízületi műtétet végző betegek szinoviális folyadékában és peri-protézis szövetében. A post mortem során további felhalmozódást azonosítottak a regionális nyirokcsomókban, a májban és a lépben. 21, 22 Mivel a fémrészecskék nagyon kicsiek (nano léptékűek), a terjedés valódi mértéke még nem ismert. A szabad vagy fagocitált kopásrészecskék a nyirokrendszeren belül szállíthatók. A fémetörmelék az érrendszeren keresztül ionokként vagy részecskékként is eloszlhat. A foglalkozási biomonitoringban a vér és a vizelet fémkoncentrációit használják biomarkerként az expozíció értékelésére.

Sejtfelvétel és a fém kopási törmelékre adott biológiai válaszok

A fém nanorészecskék felvétele (31 nagyobb részecske (> 150 nm) stimulálhatja a fagocitózist speciális sejtekben, például makrofágokban.32 A belsejébe került fémrészecskék citotoxicitást, 33 kromoszóma károsodást 34 és oxidatív stresszt okozhatnak. passziváció 14 és részecskeméret. 34 Ezek a tényezők egyaránt befolyásolják a fém feloldódását a felszínről, ami biológiai aktivitást jelenthet. A sejtkárosodást, például szabálytalan sejtmembránokat és megnagyobbodott mitokondriumokat a részecskék fizikai tulajdonságai indukálhatják. maguk. 36

Helyi szöveti reakciók

Az aszeptikus lazítás és az osteolysis továbbra is az implantátum meghibásodásának fő oka annak ellenére, hogy a fém-fém csapágyakat a fém-polietilén csuklók alternatívájaként újból bevezetik. 1 A fém-polietilén csapágyakban szenvedő betegeknél az aszeptikus lazítás oka a makrofágok részecske kopási törmelékre adott reakciója. Ezzel szemben a fém-fém csapágyak részecskéi korlátozott kapacitással képesek aktiválni a makrofágokat, és valamilyen túlérzékenységgel járó immunológiai reakcióval oszteolízist okozhatnak. 55, 56 A laza fém-fém csuklók peri-protézis szövetében a gyulladás mintázata jelentősen különbözik a fém-polietilén csuklóktól, és a limfociták perivaszkuláris infiltrációja és a plazma sejtek felhalmozódása jellemzi. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az ortopédiai fémek immunológiai hatásokat váltanak ki, amelyek támogatják a sejtek által közvetített túlérzékenységi választ. 58

Szisztémás toxikológia

A fém által kiváltott toxicitással kapcsolatos információk korlátozott számú epidemiológiai és kísérleti vizsgálaton alapulnak, amelyekben részt vesz in vitro és in vivo modellek. Sajnos kevés adat áll rendelkezésre a fém szisztémás hatásairól az arthroplasztikus betegeknél. Jelenleg a következő toxikus reakciókat dokumentálták:

A vér.

Mind az A1, mind a Cr (VI) változásokat indukálhat a hemoglobin és a hematokrit értékekben, amelyek kapcsolódnak a sejtek vas-hasznosításának megzavarására való képességükhöz. 59, 60 Vesebetegeknél a károsodott A1-clearance hatása összefügg a mikrocita anaemia kialakulásával. 61 A Ni (II) jelentős hatását nem azonosították in vivo, habár in vitro magas koncentrációjú oxidatív hatásokról, elsősorban lipidperoxidációról számoltak be. 62

Az immunrendszer.

A fémek különféle immunstimuláló vagy immunszuppresszív mechanizmusokkal modulálják az immunkompetens sejtek aktivitását. Az ortopédiai fémionok tekintetében a hatások általában magukban foglalják a T-sejtek, a B-sejtek és a makrofágok megváltozott funkcióját, a módosított citokin felszabadulást, az immunogén vegyületek képződését és a közvetlen immunotoxicitást. A keringő limfociták, különösen a CD8 + T-sejtek jelentős csökkenését figyelték meg a fém-fém csuklós betegeknél, bár ez nem képezett lineáris összefüggést a szérum fémkoncentrációival. 63 Ugyanakkor azonosítottak egy 5 ppb-os Co és Cr kombinált küszöbértéket, amely alatt nem figyeltek meg szignifikáns csökkenést. A Cr-koncentráció, valamint a keringő CD4 + T-sejtek és CD20 + B-sejtek száma közötti inverz korrelációt jelentettek a fém-polietilén csuklóval rendelkező betegeknél, míg a mieloid sejtek és a CD8 + T-sejtek következetesen csökkentek fémszintekből. 64 Ezeket a hatásokat a fémötvözet-oldatoknak kitett kísérleti állatok nem hozták létre, bár a limfoid populációk jelentősen megváltoztak. 65

A máj.

A hepatocelluláris nekrózis gyakran a szervezet nagyon magas fémszintjének hatására jelentkezik, amint azt a Cr (VI) emberben történő heveny lenyelése után megfigyelték. 66 Portálgyulladást és oxidatív stresszt figyeltek meg az A1, 61 expozíció után, bár a kóros változások nem voltak nyilvánvalóak a kísérleti állatoknál. 67

A vese.

A Cr a proximális vese tubulusok hámsejtjeiben koncentrálódik, és károsíthatja a vesefunkciót, tubuláris nekrózist indukálhat és markáns intersticiális változásokat okozhat a kísérleti állatokban és emberekben. 68, 69 A tubuláris diszfunkció indikátorait azonosították a Cr (VI) foglalkozás által kitett emberi személyeknél. 70 Al, Ni és Co mind gyorsan kiválasztódik a vesén keresztül, ezért a vesetoxicitás jelentősen nagyobb adagokat igényel.

A légzőrendszer.

A Co, Ni és Cr expozíciónak a légzőrendszerre gyakorolt hatása jól dokumentált 71 a foglalkozási expozíció gyakorisága miatt, és magában foglalja az asztma és a gyulladásos állapotok fokozott előfordulását. Ezeket a hatásokat gyakran megfigyelik a rozsdamentes acél hegesztőknél, akik ismételten ki vannak téve Cr és Ni tartalmú fémgőzöknek. 72 A légzőrendszer mérgező reakciói nagymértékben összefüggenek az inhalációs expozícióval, ezért ezeket nehéz vaszkuláris úton extrapolálni.

Az idegrendszer.

Számos neurológiai megnyilvánulást tulajdonítottak az emberek humán A1 mérgezésének, többek között memóriavesztés, rángatózás, ataxia és neurofibrilláris degeneráció. 61 Néhány neuropatológiai állapot, köztük az amiotróf laterális szklerózis, a parkinsoni dementia, a dialízis-encephalopathia és az Alzheimer-kór szenilis plakkjai összefüggésben lehetnek az A1 agyban történő felhalmozódásával. A 61 A1 általában olyan változásokkal jár, amelyek csökkenthetik az ideg vezetőképességét, elősegíthetik az idegsejtek degenerációját és növelhetik a Fe által kiváltott oxidatív károsodást. 73 Az Alzheimer-kórral kapcsolatban az A1 jelentős hatással van a társuló fehérjék, például a β-amiloid képződésére és aggregációjára, amelyek szekréciója fokozott in vitro írta Co (II). Az oxidatív stressz jelentős lehet a neurodegeneratív rendellenességek kialakulásában és/vagy előrehaladásában, különösen a Fe-re adott válaszként. 75 Az oxidatív károsodás markereit azonosították a Cr (VI) és V (V) -nak kitett kísérleti állatok agyában. 76, 77 Jelentős változásokat figyeltek meg a vizuális térbeli képességben és a figyelem átterjedésében a férfi munkavállalóknál, akiknek átlagos szérumszintje 14,4 ppb V volt, ami a munkahelyi expozícióból származott. 78

A szív és az érrendszer.

A Co szívizomban történő felhalmozódása kardiomiopátiát indukálhat, ami különösen nyilvánvaló volt a „sörivók kardiomiopátia” 1966-os epizódja után, amelynek során a Co-t habstabilizáló szerként használták a sörben. A megváltozott bal kamrai funkció ellazulása a kobalttermelő dolgozók kis sorozatában nyilvánvaló volt, átlagosan 0,40 mg Co év –1-nek kitéve, bár klinikailag jelentős szívműködési zavar nem volt jelen. Úgy gondolták, hogy 80 Ni és V hozzájárultak a kísérleti állatok szívműködésének változásaihoz, miután a finom környezeti részecskék belélegzése jelentősen növelte a szív- és érrendszeri betegségek mortalitását. 81.

A mozgásszervi rendszer.

Az A1 lerakódása a csontban a krónikus expozíció következménye, és összefüggésbe hozható osteomalaciával, csontfájdalommal, kóros törésekkel, proximális myopathiával és a D3-vitamin terápiára adott válasz hiányával. Az ortopédiai fémrészecskék és az oldható fémvegyületek hátrányosan befolyásolják az oszteoblaszt működését, ami viszont befolyásolhatja a csontok átalakulását. 83.

Az endokrin rendszer.

Az A1, Cr (II), Co, Ni és V mind kötődhetnek a sejtek ösztrogénreceptoraihoz, amelyek hozzájárulhatnak az ösztrogén aberráns jelátviteléhez. 84 A Ni (II), Cr (VI), A1 és Co (II) képesek megváltoztatni a nemi hormonok termelését vagy keringését kísérleti modellekben, ami általában a reproduktív sejtekre gyakorolt közvetlen hatásnak köszönhető, mint például Cr (VI). 85 A Co (II) megakadályozza a jód felvételét a tiroxin hormonba, mivel gátolja a tirozin-jodináz enzimet, amely hipotireózist okozhat. 86 A dán kerámiafestők kis sorozatában a munkahelyi expozíció nem mutatott hatást a pajzsmirigy normál működésére, annak ellenére, hogy a pajzsmirigy megváltozott metabolizmusára utaló bizonyítékok vannak. Ismert, hogy az A1 A1 megzavarja a mellékpajzsmirigy hormon szintjét, ami a dialízisben szenvedő betegeknél az A1 által indukált csontbetegségeket okozhatja. 82

A vizuális és hallási rendszerek.

Az A1, a Co és a Ni nagy koncentrációban súlyos retina degenerációt okozhat a kísérleti állatokban. 88, 89 Nemrégiben egy olyan esetről számoltak be, aki CoCrMo femorális fejet rendkívül kopott, és a szérumban (398 μg l -1) és a cerebrospinalis folyadékban (3,2 μg l -1) fokozott Co koncentráció volt. 90 Látásvesztést, halláskárosodást, a láb zsibbadását és dermatitist szenvedett. 90

A bőr.

A fém által kiváltott bőrreakciók lehetnek kontakt dermatitis, urticaria és/vagy vasculitis. A dermális reakciók és a pozitív bőrfolt-teszt előfordulása Co, Ni és Cr esetén teljes ízületi pótlással, stabil és laza protézissel rendelkező betegeknél 15% -kal, illetve 50% -kal növekszik, meghaladva az általános populációét. 92

A reproduktív rendszer.

A Cr (VI) krónikus expozíciója számos, a termékenységet károsító hatást vált ki kísérleti állatmodellekben. 93, 94 Ezek közé tartozik a csökkent spermiumszám, a hám lebomlása, a spermium rendellenességei, a csökkent tüszők és petesejtek száma, valamint az atrétikus tüszők számának növekedése. A rozsdamentes acélból készült munkásokon végzett nagy epidemiológiai vizsgálat nem talált szignifikáns okozati összefüggést a Cr-expozíció és a spermiumok minőségének romlása között, 95 de a króm-szulfát-gyártásban dolgozók szignifikáns pozitív összefüggést mutattak a morfológiailag abnormális sperma és a vér Cr-szintje között. 96 A Ni (II), V, A1 és Co (II) -nek való kitettség kimutatta, hogy hím kísérleti állatokban bizonyos korlátozott reproduktív toxikus hatásokat vált ki, mint például rendellenes hisztopatológia és spermatogenezis. 97 - 100 Úgy tűnik azonban, hogy nyilvánvalóan hiányzik az adatok arról, hogy ezek a fémek milyen hatással vannak a nőstény állatokra.

Fejlődési toxikológia.

Karcinogenezis.

Mind az arthroplasztikus betegek, mind a hegesztők perifériás limfocitáiban nőtt a kromoszóma-rendellenességek előfordulása. 108, 109 Ennek a megállapításnak a jelentősége és a rák megnövekedett kockázatához való viszonya továbbra sem ismert, de egyre nagyobb az egyetértés abban, hogy a fém által kiváltott DNS károsodás karcinogenezishez vezethet. A fémek által okozott munkahelyi kitettség, például a Cr, a rák kockázatának fokozásával függ össze. 110 Norvégiában végzett vizsgálatok THR-ben szenvedő betegeknél kismértékű, de szignifikáns többletet mutattak ki a vérképző, prosztata- és endometrium rák, valamint a rosszindulatú melanoma előfordulásában. 111, 112 A Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség, amely információkat közöl a vegyi anyagok által az emberi rák kialakulásának kockázatairól, 113 a Cr (VI) és a Ni (II) rákkeltő, fémes Ni és oldható Co kategóriába sorolta, mint lehetséges rákkeltő és fémes Cr, Cr (III) vegyületek és beültetett ortopéd ötvözetek, mint osztályozhatatlanok.

Következtetések

Az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság és az Egészségügyi Világszervezet nemrégiben megvitatták a kockázatértékelés alkalmazását az élelmiszerek genotoxikus és rákkeltő anyagainak értékelésében. 114 Adatok a jóváhagyottól in vitro és in vivo modellek és humán epidemiológiai vizsgálatok képezik az alapját a standard kockázatértékelésnek. A dózis-válasz elemzés lehetővé teszi a nem káros hatás és az alacsony káros hatás szintjének számszerűsítését a kísérleti bizonytalansággal szemben. Ez lehetővé teszi a potenciális emberi kockázat besorolását az expozíció alapján, és a kockázatkezelésre vonatkozó megalapozott döntéseket más szempontokkal együtt, beleértve a társadalmi-gazdasági és technikai tényezőket is meghozzák.

Végül elengedhetetlen, hogy továbbra is támogassuk az olyan kezdeményezéseket, mint a svéd csípőízületi műtétek nyilvántartása és a nemzeti közös nyilvántartás Angliában és Walesben, mivel ezek kifinomult, betegalapú kockázatértékelést adnak, és teret engednek a terület folyamatos fejlesztéseinek. az ortopédia területén. Az ortopédiai műtét előnyei bizonyítottak, de a kockázatok elméleti vagy bizonytalanok. Ezért az ortopédiai fémötvözetek használatára vonatkozó döntéseket, különösen az artikulációkban, nem szabad könnyedén meghozni, és további kutatások és a kockázatok alapos mérlegelésének eredménye kell, hogy legyen. ellen haszon.

I. táblázat: Az ortopéd implantátumokban használt különböző fémek alkotóelemeinek hozzávetőleges tömegszázaléka. 116 ötvözet kompozíciókat az American Society for Testing and Materials (ASTM vol. 13.01) szabványosított