A polycythemia Vera diagnosztizálása vagy kizárása eritrocitózisban szenvedő betegeknél

Josef T. Prchal, orvos

Egyetemi tanár
Hematológiai és hematológiai rosszindulatú daganatok osztálya
Utah-i Egyetem Huntsman Cancer Institute és George E. Wahlen Veteránügyi Főosztály Orvosi Központ
Salt Lake City, Utah

H&O Hogyan határozható meg az eritrocitózis?

JP Az eritrocitózis túl sok vörösvértest jelenléte. Számos különböző paramétert használnak az eritrocitózis diagnosztizálására egy vérmintában: a vörösvérsejtek száma, a hematokrit és a hemoglobin koncentrációja. Mivel a vörösvértestek termelését a szövetekbe juttatott oxigén mennyisége határozza meg, célszerű először a fiziológiailag releváns paramétert - vagyis a hemoglobin-koncentrációt - használni. A legtöbb USA-ban a hemoglobin koncentrációja 12–16 g/dl között mozog egészséges, európai származású nőknél, és 14–18 g/dL az egészséges európai származású férfiaknál. A tartomány kissé alacsonyabb az egészséges afrikai amerikaiaknál, részben az a-thalassemia tulajdonságának magas elterjedtsége miatt ebben a populációban, amely megközelíti a 30% -ot.

H&O Hogyan határozható meg a policitémia?

JP Polycythemia a túl sok vérsejt jelenlétére vonatkozó általános kifejezés. Az eritrociták sokkal nagyobb számban vannak, mint a leukociták és a vérlemezkék, ezért a kifejezés valójában szinonimája vörösvértest. Soha nem sikerült konszenzust elérni a felhasználással és a kifejezéssel kapcsolatban vörösvértest vagy policitémia az eredetileg leírtak szerint alkalmazzák - vagyis policitémia vera, vese transzplantáció utáni eritrocitózis, csuvas polycythemia stb.

A policitémia elsődlegesnek minősíthető, ahol az erythroid progenitorok önmagukban hiperproliferatívak, vagy in vitro, amelyekben a progenitorok eritropoietin nélkül, vagy a normálnál alacsonyabb eritropoietin koncentrációval növekedhetnek.

Az elsődleges policitémák közé tartoznak policitémia vera, amely krónikus leukémiához hasonló állapot, és elsődleges családi és veleszületett policitémia, ami a funkciógyarapodás eritropoietin receptor csíravonal mutációjának köszönhető. A policitémia vera megszerezhető, míg az elsődleges családi és veleszületett policitémia dominánsan öröklődik.

Ellentétben, másodlagos eritrocitózis vagy a policitémiát a keringő eritropoézist stimuláló tényezők, jellemzően az eritropoietin okozzák. A másodlagos eritrocitózis dohányzásból, szív- vagy tüdőbetegségből, nagy magasságból vagy kiegészítő tesztoszteronból származhat. Alternatív módon öröklődhet, amelyet a hipoxiát érzékelő útvonal génjeinek mutációi vagy magas hemoglobin-oxigén-affinitású hemoglobin-variánsok okozhatnak. Ban ben hamis policitémia, a vörösvértest tömeg a testben normális, de a plazmaszint csökken. Az ezzel járó magas hemoglobin-koncentráció és a hematokrit hamis benyomást kelt, hogy túl sok vörösvértest van jelen. Ez a helyzet általában akkor fordul elő, amikor az ember kiszárad és a plazma térfogata csökken. A hamis policitémia egyik formája a Gaisböck-szindróma, amely elsősorban elhízott férfiaknál jelentkezik. A Gaisböck-szindróma okaival kapcsolatban rengeteg elmélet létezik, de ezeket nem sikerült véglegesen megállapítani.

H&O Hogyan járnak el a hematológusok az eritrocitózis jelenlétének megállapításánál egy adott betegnél?

Amikor megemelkedett hemoglobinszintű beteget látok, a következő lépésem az, hogy orvosi és családi kórtörténetet készítek. A megszerzett és veleszületett policitémia, valamint a szórványos és a családi policitémia megkülönböztetése időigényes értékelést igényel. A helyzetet bonyolítja, hogy a policitémia vera mindig szomatikus mutációból származik, de jól dokumentált csoportok léteznek a policitémia vera családokban. Bizonyos esetekben a policitémia verában szenvedő betegnek lehetnek ugyanolyan állapotú rokonai és más rokonai, akiknek hasonló, de eltérő myeloproliferatív rendellenességei vannak, például esszenciális trombocitémia vagy elsődleges myelofibrosis, mindazonáltal a körülmények mind megszerzettek, nem pedig veleszületettek. Ez a megállapítás egy még nem definiált családi genetikai hajlam meglétét sugallja a szomatikus mutációkra, amelyek e rendellenességek kialakulásához vezetnek.

H&O Melyek az eritrocitózis tünetei?

JP A tünetek az okuktól függően rendkívül változatosak. Az eritrocitózis egyáltalán nem okozhat tüneteket, vagy erősen tüneti és káros lehet az egészségre. A policitémia vera tünetei lehetnek vagy nem. Amikor előfordulnak, meglehetősen specifikusak, és magukban foglalják az aquagén viszketést, az erythromelalgiát, az artériás vagy vénás trombózis tüneteit és a köszvényt. Ezenkívül a myelofibrosis kialakulásának kockázata a policitémia verában szenvedő betegeknél körülbelül 15%; ilyen esetekben fáradtsággal, csontfájdalommal, izzadással és a splenomegalia tüneteivel, például korai jóllakottsággal és/vagy lépfájdalommal járnak. Az akut leukémiává való átalakulás kockázata alacsonyabb, 3-5%, ebben az esetben a tünetek megegyeznek bármelyik akut leukémia tüneteivel.

Különböző tünetek figyelhetők meg azoknál a betegeknél, akiknél megnő a vörösvértestek száma egy mögöttes feokromocitóma, kisagyi vagy szemészeti hemangioblasztóma vagy vese rák miatt; ezeknek a betegeknek olyan tumor-specifikus tünetei vannak, amelyek nem azonosak az eritrocitózis tüneteivel. A daganat reszekciója megoldhatja az állapotot.

A többi policitémia/eritrocitózis tünetei nem specifikusak, a legtöbb olyan beteg esetében, akiknél a vörösvértestek száma megnövekedett, nincsenek tünetek. Ritka betegeknél olyan tünetek jelentkezhetnek, mint a fáradtság és a fejfájás a hiperviszkozitás következtében; ezeknek a tüneteknek a phlebotomiával kell megszűnniük.

A vérrögök jelentik a legfőbb szövődményt a policitémia verában, a vérrögök pedig még gyakoribbak a csuvas polycythaemiában szenvedőknél. A közös dogma előírja, hogy a magas hematokrit okozza a vér megvastagodását és a vérrögök kialakulását, de szkeptikus vagyok abban, hogy ez a fő ok. Nincs bizonyíték arra, hogy a magas hematokrit káros és közvetlen oka a trombózisnak; ezenkívül sok olyan állapot, amely nagyon magas hematokrithoz vezet, nem jár trombózisokkal. Ezek közé tartozik az Eisenmenger komplex, a tesztoszteron által kiváltott eritrocitózis és az eritrocitózis, amely magas hemoglobin-oxigén iránti affinitásból származik. A növekvő bizonyítékok azt mutatják, hogy a policitémia vera és a csuvas polycythemia egyéb tényezői hozzájárulnak a vérrögképződéshez. A legjobb egyvérsejt-paraméter, amely korrelál a trombózissal a policitémia verában, a leukocita szám.

H&O Hogyan járnak el a hematológusok az erythrocytosis okának meghatározásakor egy adott betegnél?

JP Az első lépés annak meghatározása, hogy a betegnek meddig volt az állapota. A vörösvértest magassága visszamegy a gyermekkorba? Ha igen, akkor az állapot valószínűleg veleszületett. Természetesen gyakran lehetetlen meghatározni, hogy mennyi ideig volt fenn az emelkedés, mert előfordulhat, hogy a beteg hemoglobinszintjét felnőttkorban tesztelik először.

A következő lépés a család történetének kezelése. Ha az eritrocitózis a beteg egyik szüleit és a testvérek körülbelül felét érinti, akkor valószínűleg az állapot öröklődik. Ha egyik szülő sem érintett, de a páciensnek több testvére van, és a testvérek körülbelül fele érintett, akkor az állapot valószínűleg autoszomális recesszív. Ezek az információk segítenek a diagnózis szűkítésében.

Szerzett eritrocitózis esetén először alaposan megnézem a tüdő működését. Jelen van-e tüdőbetegség? A beteg dohányos? Megmérjük az artériás vérgázokat és azt, hogy mennyi oxigén van kötve a hemoglobinhoz. A karboxihemoglobint azért is mérjük, mert a nemdohányzók számára is lehetséges a megnövekedett szén-monoxid-szint, ha garázsuk van, amely szennyezett autó kipufogógázával, vagy szén-monoxiddal szennyezett berendezéseket használnak. A hemoglobin másik formája a methemoglobin, amelyben a vas inkább vas, mint normál vas állapotban van; a methemoglobin nem juttatja oxigént a szövetekbe. A methemoglobinemia lehet veleszületett vagy szerzett. A karboxihemoglobin és a methemoglobin is olyan szorosan kötik meg az oxigént, hogy használhatatlanok oxigénhordozóként. Mindezeket az állapotokat vagy megerősítik, vagy kizárják artériás vérgázvizsgálatok. A policitémia vera azonban még egy dohányosban is kialakulhat, pulmonalis hypoxiában és karboxihemoglobinémiában. Ha a klinikusnak kétségei vannak, a JAK2 mutáció megerősíti az együtt létező policitémia vera diagnózisát.

Ha képes vagyok kizárni az artériás hipoxiát, az emelkedett szén-monoxidot és a methemoglobinémiát, akkor megmérem az eritropoietin szintjét. Ez általában alacsony a policitémia verában, és még alacsonyabb az elsődleges családi és veleszületett policitémiában. Ha az eritropoietin szintje magas, vagy nem megfelelően normális, ha a hemoglobin koncentrációja magas, akkor a páciensnek olyan daganata lehet, amely eritropoietint termel, vagy olyan rendellenesség, amelyben a veseszövet vérellátása nem megfelelő, és a szövet eritropoietint kezd termelni.

Ha az alany örökletes állapotban van, akkor lehetséges, hogy a beteg abnormális hemoglobinnal született, amely túl szorosan kötődik az oxigénhez, vagy még ritkábban alacsony vörösvérsejt-szinttel, 2,3-difoszfogliceráttal (DPG) a 2,3-DPG szintézis. Mivel a hemoglobinból kevesebb oxigén szabadul fel a szövetekbe, a test az eritropoézis növelésével kompenzálja az oxigénhiányt, amíg elegendő oxigén nem jut a szövetekbe. A phlebotomia ezeknél a betegeknél kontraproduktív, elkerülhetetlenül vashiányt okoz, és tovább emeli az eritropoietin szintjét. Az eritrocitózis veleszületett formáinak azonosítására szolgáló teszt a hemoglobin-oxigén disszociációs görbe mérése. Ha ez a görbe balra tolódik (alacsony P50), akkor a páciens magas oxigén-affinitású hemoglobin mutánssal rendelkezik; ha jobbra tolódik (magas P50), akkor a beteg alacsony oxigén-affinitású hemoglobin mutánssal rendelkezik, és a hemoglobin koncentráció csökkenhet. Ha a hemoglobin-oxigén disszociációs görbe mérésére szolgáló eszköz nem áll rendelkezésre, megbecsülhetjük a hemoglobin-affinitást az oxigénhez az oxigén parciális nyomásának, a hemoglobin oxigéntelítettségének és a vénás vérgázok pH-jának mérésével, nem artériás vérgázokkal.

A veleszületett eritrocitózis egyéb okai a megnövekedett vagy nem megfelelően normális eritropoietin szinttel a hipoxia érzékelésének örökletes rendellenességei, amelyekben a hipoxia által indukálható út mutációja, amely szabályozza az eritropoietin termelést, a test fokozza a vörösvértestek termelését. A hipoxia-indukálható faktorok (HIF-ek; a 2 legjobban megértett izoform a HIF-1 és HIF-2) a fő transzkripciós tényezők, amelyek több gént, köztük az eritropoietin gént is szabályoznak. A megnövekedett HIF-ben szenvedő betegek túl sok eritropoietint termelnek, ami túl sok vörösvértest termeléséhez vezet. A megnövekedett HIF-értékeket a HIF negatív szabályozók működésének elvesztéséből eredő mutációk okozhatják. Ennek eredményeként csuvas polycythaemia következik be, amelyet a von Hippel-Lindau (VHL) gén vagy prolil-hidroxiláz mutáció. Egyéb mutációk a HIF-2a, az eritropoietin termelésének fő szabályozója, funkciójának erősítéséből származnak.

H&O Most, hogy képesek vagyunk mérni az eritropoietin szintjét és tesztelni JAK2 mutációk esetén az orvosoknak meg kell-e mérniük a vörösvértest és a plazma térfogatát?

JP Egyetértek azzal, hogy a JAK2 a mutációs tesztek lehetővé teszik a polycythemia vera specifikus diagnosztizálását a legtöbb betegben gyorsan és pontosan. Amint azonban korábban tárgyaltuk, alkalmi esetekben a hamis policitémia vagy a rejtett policitémia nem diagnosztizálható rutin vérsejtszámmal. A vörösvértest és a plazma térfogatának mérése az Egyesült Államok legtöbb orvosi központjában nem áll rendelkezésre, mivel szerintem a radioaktivitással kapcsolatban túlzott aggodalomra ad okot. A teszt radioaktív krómot igényel, de a sugárzás mennyisége nagyon kicsi - összehasonlítható azzal a természetes radioaktivitással, amelynek egy személy hosszú repülőgépes repülés közben van kitéve.

Szerencsére gyorsabb és könnyebb tesztelni JAK2 mutációk, amikor a betegeknél magas a vörösvértestek szintje. Gyakorlatilag minden policitémia verában szenvedő betegnek - körülbelül 99% -ának - van ez a szomatikus mutációja, amely növeli a vörösvértestek és néha a vérlemezkék és a neutrofilek termelését is.

H&O Ismertek-e a másodlagos policitémia okai a nagy magasságon, a dohányzáson, a szívbetegségen, a tüdőbetegségen és a tesztoszteronon kívül?

JP Korábban azt gondoltuk, hogy az alvási apnoe ok, ami azért van értelme, mert aki éjjel abbahagyja a légzést, több eritropoietint termel - legalábbis elméletileg. A bizonyítékok azonban nem támasztják alá ezt a szövetséget. Néhány betegnél vesetranszplantáció után policitémia alakul ki, amely az úgynevezett transzplantáció utáni eritrocitózis. A betegeknél megnőhet a kobalt és a mangán szintje, vagy az eritropoietint szekretáló daganatok. Néhány beteg titokban doppingol az eritropoietinnel.

H&O Kezeli-e súlyos vashiány tüneteit polycythaemiás flebotomizált betegeknél?

H&O Meg tudná magyarázni a csuvas policitémia mechanizmusait és mit tanított nekünk az erythropoiesisről?

JP Ezt a szindrómát először Oroszország európai térségében, a Csuvas Autonóm Szovjet Szocialista Köztársaságban élő ázsiai származású emberek körében írták le; világszerte azonban jelen van, az Ischia olasz szigeten az endemizmus másik területe van. A csuvas policitémiát a. Csíravonal mutációja okozza VHL gén, amely autoszomális-recesszív módon öröklődik mindkét szülőtől. A hipoxia érzékelésének ez a rendellenessége, amelyet először le kell írni, a HIF negatív szabályozójában a funkcióvesztés mutációjából ered, VHL gén. A HIF-eknek 2 alegységük van; a HIF-1a vagy a HIF-2a a HIF-b-vel kombinálva HIF-1 vagy HIF-2 dimert képez. Csak az ép HIF dimerek működnek. Oxigén jelenlétében a HIF-a alegységei prolil-hidroxilezésen mennek keresztül prolil-hidroxiláz segítségével; A működéséhez ez az enzim vas jelenlétét igényli, és gátolja a kobalt és a mangán. A prolin hidroxilezése a HIF-a alegységeiben megváltoztatja ezeknek a fehérjéknek a konfigurációját, amelyek ezután kötődnek a von Hippel-Lindau fehérjéhez, ami ubiquitációjukat és gyors proteasomális lebomlást eredményez. Így a csuvas polycythaemiában szenvedők veleszületett hibával rendelkeznek, ami magas HIF-szinthez vezet, és ezáltal túlzott mennyiségű eritropoietin termelődik.

Érdekes módon más VHL mutációk tumor hajlam szindrómát okoznak, míg a csuvasok VHL a mutáció veleszületett policitémiát okoz, de nem daganatot. Ez a mutáció nemcsak nagyon magas HIF-szintet és megnövekedett eritropoietint (másodlagos eritrocitózis) eredményez, hanem az eritroid progenitor túlérzékenységét is okozza az eritropoietinnel szemben, amely a primer policitémia jellemzője. A csuvas policitémia morbiditása és mortalitása elsősorban a trombózis fokozott előfordulásából származik, amelyet nem enyhítenek, sőt a phlebotomia még fokoz is; ennek oka azonban nem a magas hematokrit, hanem a túl sok HIF, amely diszregulálja a trombotikus útban lévő géneket (S-protein, szöveti faktor, 1-es trombospondin és valószínűleg mások).

A csuvas polycythaemia mellett még legalább 2 egyéb rendellenesség a hypoxia érzékelés veleszületett rendellenessége - amelyet egy HIF-2a okoz (a EPAS1 gén) mutáció. Ugyanazok a molekuláris és patofiziológiai hibák társulnak az öröklötthez EGLN1 mutáció (a prolil-hidroxilázt 2 kódolva) kobalt- és mangánmérgezésből, valamint vashiányból is megszerezhető. Ezek az állapotok blokkolják a prolil-hidroxiláz aktivitását és növelik a HIF-eket.

Dr. Prchalnak nincsenek kijelenthető konfliktusai.

Javasolt olvasmányok

Ang SO, Chen H, Hirota K és mtsai. Az oxigén homeosztázisának megzavarása a veleszületett csuvas policitémia hátterében áll. Nat Genet. 2002; 32 (4): 614-621.

Arber DA, Orazi A, Hasserjian R és mtsai. Az Egészségügyi Világszervezet myeloid neoplazmák és akut leukémia osztályozásának 2016. évi felülvizsgálata. Vér. 2016; 127: 2391-2405.

Perrotta S, Nobili B, Ferraro M és mtsai. Ischia szigetén endémiás a von Hippel-Lindau-függő policitémia: új klaszter azonosítása. Vér. 2006; 107 (2): 514-519.

Pilli VS, Datta A, Afreen S, Catalano D, Szabo G, Majumder R. A hipoxia csökkenti a protein S expresszióját. Vér. 2018; 132 (4): 452-455.

Prchal JT, Prchal JF. Polycythemia vera. 84. fejezet: In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT és mtsai, szerk. Williams Hematológia. 9. kiadás New York, NY: McGraw Hill Medical; 2015: 1291-1306.

Prchal JT. Elsődleges és szekunder eritrocitózis. 57. fejezet: In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT és mtsai, szerk. Williams Hematológia. 9. kiadás New York, NY: McGraw Hill Medical; 2015.

Reeves BN, Song J, Kim SJ és mtsai. A szöveti faktor szabályozása hozzájárulhat a trombózis kialakulásához a PV-ben és az ET-ben. Előadás: az Amerikai Hematológiai Társaság 60. éves ülésén; 2018. december 1–4 .; San Diego, Kalifornia Absztrakt 2513.

Sergueeva A, Miasnikova G, Shah BN és mtsai. A trombózis és a trombospondin-1 expresszió prospektív vizsgálata csuvas polycythaemiában. Haematologica. 2017; 102 (5): e166-e169.