UC Berkeley

Az elhízás olyan anyagcsere-állapot, amelyet a hasi zsír magas szintje jellemez, és jelenleg az összes amerikai felnőtt körülbelül 35% -át érinti. Az elhízást általában a testtömeg-index (BMI) segítségével mérik, kg/m2-ben mérve, ≥ 30-as szint jelezve az elhízást. Jelentős nemi és faji/etnikai különbségek vannak az elhízásban; az életkorhoz igazított elhízás a legmagasabb a nem spanyol fekete nőknél (

58%) a legalacsonyabb szinthez képest a nem spanyol fehér nőknél (

32%). Az elhízás számos negatív egészségi eredménnyel jár, mint például az érelmeszesedéses szív- és érrendszeri betegségek (CVD) és a különböző rákos megbetegedések (pl. Emlő, vastagbél és endometrium), és bebizonyosodott, hogy független rizikótényező a minden okból bekövetkező halálozáshoz.

Tekintettel az elhízás multifaktoriális etiológiájára, több olyan útvonal vizsgálata, amelyek biológiai, viselkedési és környezeti hatásokat tartalmaznak a súlygyarapodásra, olyan betekintést nyújthatnak, amely az elhízás megelőzéséhez vezet. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a pszichoszociális tényezők (például a munkával kapcsolatos igények, a párkapcsolati igények és a személyes egészségügyi problémák) mérsékelten befolyásolják az elhízás kockázatát. Ezenkívül az elhízásról szóló, genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) akár 97 genetikai kockázati változatot is azonosítottak, amelyek magas BMI-vel társulnak. A BMI-hez kapcsolódó genetikai kockázati változatok eddig kimutatott hatása gyenge volt, a legerősebb prediktor, a zsírtömeg és az elhízás génje (FTO), ami 0,39 pontos növekedést eredményezett a BMI-ben a kockázati allél minden példányában, és csak ezt magyarázta

A teljes genetikai variancia 0,34% -a.

Kétféle kutatási tanulmány, amelyek hozzájárulhatnak a korábbi kutatások korlátozott eredményeinek kibővítéséhez, és hozzájárulhatnak a pszichoszociális tényezők és a genetikai tényezők hatásának együttes megvalósításához, a környezeti interakciós vizsgálatok és az epigenetikai vizsgálatok (azaz a DNS-metilációs (DNSm) vizsgálatok). Állatmodellek kimutatták, hogy az akut stresszorok (pl. Bántalmazás vagy anyai elhanyagolás) megváltoztatják a DNS-t egerekben és patkányokban. Kevésbé ismertek a pszichoszociális tényezők, az elhízás genetikai kockázati tényezőinek és ezeknek a genetikai kockázati tényezőknek az emberekben történő epigenetikai szabályozásáról. Az elhízásra való genetikai hajlam és a magas szintű külső stresszorok együttesen növelhetik az elhízás kockázatát, és az elhízás varianciájának korábban megmagyarázhatatlan hányadát jelenthetik.

Ez a dolgozat két analitikai megközelítést alkalmaz a pszichoszociális kockázati tényezők és a genetikai kockázati tényezők és az elhízás összefüggésének vizsgálatára: szisztematikus áttekintést és másodlagos adatelemzéseket. A 2. fejezet részletesen bemutatja a gén-környezet interakciós tanulmányok és az elhízás pszichoszociális és genetikai kockázati tényezőinek hatásaira összpontosító epigenetikai vizsgálatok rendelkezésre álló tanulmányait. A 3. és 4. fejezet egy nagy populációalapú longitudinális kohorsz vizsgálat másodlagos adatait használja fel, az úgynevezett ateroszklerózis multietnikus tanulmányát (MESA).

A 3. fejezet három pszichoszociális tényező (azaz a stressz krónikus terhe, a mindennapi gondok és a depresszió) és az elhízás genetikai kockázati pontszámának kölcsönhatását tárja fel. Az elhízás genetikai kockázata a legújabb metaanalízisből származik, amely 97 független genetikai variánst hozott létre a testtömeg-indexhez (BMI) társítva. Ezt az elemzést intervallum-cenzúrázott túlélési modellezéssel hajtottuk végre, Weibull-eloszlással. Mind a multiplikatív, mind az additív hatást meghatároztuk, hogy átfogóan értékeljük a genetikai és pszichoszociális kölcsönhatásokat.

A 4. fejezet három pszichoszociális tényező (vagyis a stressz krónikus terhe, a mindennapi szóváltás és Cohen észlelt stressz) hatását vizsgálja az elhízás kockázati gének DNS-szintjére. Kétszintes modellt alkalmaztam minden egyedi génhez (87 gén 97 elhízás GWAS SNP-ből), a CpG-t az 1. szintű egységként, az egyént pedig a 2. szintű egységként kezeltem. A pszichoszociális változókhoz kapcsolódó gének esetében a DNSm és a genetikai expresszió szintje közötti keresztmetszeti összefüggéseket értékeljük. A DNSm és az expresszió közötti kapcsolat demonstrálja a DNSm mint génszabályozó funkcionális jelentőségét.

Ez a disszertáció megvizsgálja a genetikai és nem genetikai tényezők interaktív kapcsolatát, mivel ezek összefüggenek az elhízással. A BMI-hez kapcsolódó genetikai kockázati tényezők korábbi megállapításai viszonylag gyengék voltak. A pszichoszociális tényezők elhízásra gyakorolt hatásait elsősorban a viselkedés megváltoztatásával járó mechanizmusokon keresztül vizsgálták, például megváltozott étrend vagy megváltozott fizikai aktivitás. A pszichoszociális tényezők és az elhízás genetikai kockázatának epigenetikai hatásainak és gén-környezet kölcsönhatásainak felmérése útvonalakat tárhat fel, amelyeken keresztül az embereknél nagyobb az elhízás kockázata.