Az életmódbeli tényezők és a genetikai hajlam közötti kölcsönhatás modellezése a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának markerein

Egyformán járult hozzá ehhez a munkához: Celia G. Walker, Ivonne Solis-Trapala

Hovatartozás MRC humán táplálkozási kutatás, Elsie Widdowson laboratórium, Cambridge, Egyesült Királyság

Egyformán járult hozzá ehhez a munkához: Celia G. Walker, Ivonne Solis-Trapala

Hovatartozás MRC humán táplálkozási kutatás, Elsie Widdowson laboratórium, Cambridge, Egyesült Királyság

Társulás Else Kroener-Fresenius-Táplálkozási Orvosi Központ, Orvostudományi Kar, Technische Universität München, München, Németország

Jelenlegi cím: Nyugat-Ausztrália Egyetem, Népegészségügyi Iskola, Perth, WA, Ausztrália

Hovatartozás MRC humán táplálkozási kutatás, Elsie Widdowson laboratórium, Cambridge, Egyesült Királyság

Társulás Boden Elhízás, Táplálkozás, Testmozgás és Étkezési Zavarok Intézete, Sydney Egyetem, Sydney, NSW, Ausztrália

Tartozás A Charles Bronfman Személyre szabott Orvostudományi Intézet, a Mindich Gyermekegészségügyi és Fejlesztési Intézet, Az elhízás genetikája és a kapcsolódó anyagcsere tulajdonságok program, az Icahn Orvostudományi Iskola a Sínai-hegyen, New York, New York, Amerikai Egyesült Államok

Társulás Else Kroener-Fresenius-Táplálkozási Orvosi Központ, Orvostudományi Kar, Technische Universität München, München, Németország

Társulás Boden Elhízás, Táplálkozás, Testmozgás és Étkezési Zavarok Intézete, Sydney Egyetem, Sydney, NSW, Ausztrália

Jelenlegi cím: Nuffield Egészségtudományi Egyetem, Oxfordi Egyetem, Oxford, Egyesült Királyság

Hovatartozás MRC humán táplálkozási kutatás, Elsie Widdowson laboratórium, Cambridge, Egyesült Királyság

Celia G. Walker,
Ivonne Solis-Trapala,
Christina Holzapfel,
Gina L. Ambrosini,
Nicholas R. Fuller,
Ruth J. F. Loos,
Hans Hauner,
Ian D. Caterson,
Susan A. Jebb

Ábrák

Absztrakt

Idézet: Walker CG, Solis-Trapala I, Holzapfel C, Ambrosini GL, Fuller NR, Loos RJF és mtsai. (2015) Az életmódbeli tényezők és a genetikai hajlam közötti kölcsönhatás modellezése a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának markerein. PLoS ONE 10 (7): e0131681. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0131681

Szerkesztő: Lorraine Brennan, University College Dublin, ÍRORSZÁG

Fogadott: 2014. december 15 .; Elfogadott: 2015. június 4 .; Közzétett: 2015. július 8

Adatok elérhetősége: Minden lényeges adat megtalálható a dokumentumban és annak kiegészítő információs fájljaiban, valamint az eredeti próba kiadványában: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673611613445.

Finanszírozás: Ezt az elemzést a részt vevő központok finanszírozták, beleértve az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsát is (U105960389 támogatási kód). Az intervenciós vizsgálatot a Weight Watchers International finanszírozta az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsának nyújtott támogatás révén. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyző érdeklődési körök: AJ, HH és IDC pénzügyi támogatást jelent intézményeik számára az eredeti tárgyaláshoz a Súlyfigyelők részéről, beleértve a CH támogatását is. Az SAJ más klinikai vizsgálatokhoz kapott kutatási támogatást a Sanofi-Aventis és a Coca Cola részéről. Az IDC más klinikai vizsgálatokhoz kapott kutatási támogatásokat, amelyeket a Sanofi-Aventis, az Allergan, a Roche Products, az MSD és a GlaxoSmithKline finanszírozott. A HH utazási támogatást kapott a Roche-tól. HH a Súlyfigyelők Nemzetközi Tanácsadó Testületében van, és az előadásokért Sara Lee, Lilly, Novartis, Sanofi-Aventis és Bristol-Myers Squibb kapott díjat. Az IDC a SCOUT vizsgálatának igazgatósági tagja volt, és az előadásokért az iNova Pharmaceuticals, az Eisai Pharmaceuticals, a Pfizer Australia és a Servier Laboratories (Ausztrália) díjakat kapott. A CGW, az IS-T, a GLA és az RJFL nem jelentenek potenciális összeférhetetlenséget. Ez nem változtatja meg a szerzőknek az adatok és anyagok megosztására vonatkozó PLOS ONE irányelvek betartását.

Bevezetés

Anyagok és metódusok

Eredeti próba tanulmányterv

Az eredeti beavatkozási kísérlet (ISRCTN: 85485463) teljes részleteit korábban publikáltuk [11]. Röviden, ezt a vizsgálatot 3 országban hajtották végre: Ausztráliában, Németországban és az Egyesült Királyságban, és összehasonlították a kereskedelmi fogyókúrás programhoz való 12 hónapos ingyenes hozzáférést az alapellátás szokásos kezeléséhez, amelyet az egyes országok nemzeti kezelési irányelvei határoztak meg. . Felnőtt túlsúlyos és elhízott résztvevőket (n = 772, BMI 27–35 kg/m 2), akiknek legalább egy kockázati tényezője volt az elhízással kapcsolatos rendellenességeknek, randomizálták a vizsgálatba. A tanulmány etikai jóváhagyását az ausztráliai Sydney South West Area Egészségügyi Szolgálat Etikai Felülvizsgálati Bizottsága, az ausztráliai NSW, a németországi Technische Universität München orvostudományi karának etikai bizottsága és az Egyesült Királyság Nottingham Kutatási Etikai Szolgálata adta. A résztvevők írásos tájékozott beleegyezését kapták, beleértve a későbbi genetikai elemzéseket is.

Tanulmányi kohorsz

Összesen 353 résztvevőt vettek fel a jelenlegi elemzésbe. A vizsgálatba bevont 772 résztvevő közül 442-t (57%) mértek a 12. hónapban. A genetikai háttér heterogenitásának csökkentése érdekében csak a fehér európai származású egyedeket vonták be az önjelölt etnikai alapon (n = 402; 91%). DNS rendelkezésre állt és megfelelt a minőségellenőrzési kritériumoknak e résztvevők 370 esetében (n = 32 kizárva). Ezen elemzés céljából kizárták a T2DM kezelésében résztvevő résztvevőket (n = 17).

Résztvevő mérések

SNP szelekció és genotipizálás

Az összes résztvevőt 25 SNP-ből álló panel segítségével, 24 lókuszon belül, genotipizáljuk. A korábbi GWAS-ban kimutatták, hogy a genotípusú SNP-k T2DM-hez vagy az éhomi plazma glükózhoz kapcsolódnak, vagy az ólom-SNP-k proxykjai (LD r 2> 0,9, S1 táblázat). Ezen SNP-k közül 11 korábban glikémiás tulajdonságokkal társult [7, 8, 20, 21], amint azt részletesen ismertetjük S1 táblázat. A mintákat genotipizáljuk a Mass ARRAY rendszerrel az iPLEX Gold Chemistry (Sequenom, San Diego, CA, USA) alkalmazásával. A mintákat mátrix-segített lézeres deszorpciós ionizációs idővel vizsgáltuk a repülési tömegspektrométerben (MALDI TOF MS, Bruker Daltonik, Lipcse, Németország). A mintánkban szereplő kisebb allél gyakorisága összhangban volt a korábbi vizsgálatokkal [2–5, 7, 15, 16]. SNP-k 2 = 0,0 hívási sebességgel. Mint ilyen, 20 lokuszban 21 SNP-t vontak be a 353 hátralévő résztvevő elemzésébe (S1 táblázat).

T2DM genetikai hajlam pontszám (T2DM-GPS)

Meghatároztuk a genetikai hajlamot a GWAS-ban a T2DM-hez társított egyedi SNP-kből előállított pontszám felhasználásával. Meghatároztuk a kockázati allélt a T2DM incidenciájával vagy az éhomi plazma magasabb éhomi vércukorszinttel összefüggőnek a korábbi GWAS-ban [2–5, 7, 15, 16]. Az egyén genotípusát 0, 1 vagy 2 kódolással láttuk el, az SNP kockázati alléljainak számától függően, és a genetikai hajlam pontszámát (T2DM-GPS) kiszámítottuk a kockázati allélok számának összeadásával (S1 táblázat). Az egyes tulajdonságokhoz kapcsolódó kockázati allélek egyszerű hozzáadását fogadtuk el, követve a többieket [22–24], mivel ez következetes eredményeket mutat a súlyozott kockázati pontszámokkal [25, 26], miközben egyszerűbb értelmezést tesz lehetővé. Azok a résztvevők, akiknek hiányoztak az egyedi genotipizálási adatok, a T2DM-GPS kiszámításához az adott SNP átlagos kockázati allélszámát helyettesítették. Egy résztvevőnek sem volt hiányzó adata több mint 3 genotípusról. A T2DM-GPS 15–29 között mozgott, a középérték 22 volt.

Étrendi értékelés

A résztvevőket arra kérték, hogy töltsenek ki egy 4 napos étkezési naplót, a háztartási mérések alkalmazásával az adagok méretére vonatkozóan, az alapszintnél és a 12. hónapnál. Ausztráliában az elkészült élelmiszer-naplókat az Foodworks 2007 (Xyrius Software. FoodWorks Professional. Brisbane, Ausztrália) segítségével kódolták, és az AOAC-módszerrel becsülték az átlagos napi energiafogyasztást, makrotápanyagokat, telített zsírokat és élelmi rostokat ausztrál ételösszetételi táblázatokkal (NUTTAB 2006 ) [27]. Az AOAC étrendi rostértékekből ekvivalens NSP-értéket becsültünk a 0,75-ös konverziós tényező alkalmazásával. Németországban az élelmiszer-naplókat a kereskedelemben kapható Prodi 5.4.0.0 expert szoftver (Nutri-Science GmbH, Freiburg, Németország) segítségével kódolták a német tápanyag-adatbázis (BLS) alapján az energia, makrotápanyagok és telített zsír átlagos napi tápanyag-bevitelének becslésére., de nem volt mérhető élelmi rost. Az Egyesült Királyságban az MRC Human Nutrition Research házon belüli DINO (Diet In, Nutrients Out) házon belül elkészített élelmiszer-naplókat kódolták és összekötötték a brit élelmiszer-összetételi adatokkal az átlagos napi energiafogyasztás, a makrotápanyagok, a telített zsír és az NSP bevitelének becsléséhez Cambridge [28].

A telített zsírból származó energia százalékos változását a kiindulási érték és a 12 hónap között az egyes központok ezen átlagértékei alapján számoltuk.

Fizikai aktivitás értékelése

A fizikai aktivitás változásának jelzésére a résztvevők rendelkeztek egy lépésszámlálóval (Weight Watchers International, Inc., New York, NY, USA), és utasítást kaptak arra, hogy a kiinduláskor 7 napos időtartam alatt viseljék a napot. és a vizsgálat vége a korábban leírt módon [29]. A napi lépések számát rögzítették a résztvevők tevékenységi naplójában, és a 7 napos tevékenységet átlagolták. Az aktivitás változását a tizenkét hónap során úgy számoltuk, hogy a kiindulási érték és a 12 hónap közötti átlagos lépésszám (x1000) különbség volt.

Statisztikai analízis

A változók kezdeti rendezése, beleértve az alapjellemzőket, a genetikai tényezőket, a kezelést, az életmódbeli tényezők (súly, telített zsír és fizikai aktivitás) változását és az eredmények változását. Az ábrán ábrázolt változók sorrendje úgy van, hogy a bal oldali változók a jobb oldali válaszváltozóknak tekinthetők. Egyes változók hasonló szerepet játszanak az asszociációk útjában, de nem állnak kapcsolatban egymással. Ezeket halmozott dobozokban mutatják be (pl. Étkezési telített zsír és fizikai aktivitás).

Megjegyezzük, hogy a modellillesztés több statisztikai teszt alkalmazását jelentette; a modell összetevőit azonban gondosan megválasztották, hogy tükrözzék azokat a megkülönböztető kapcsolatokat, amelyek értelmezése önmagában is érdekes volt. Ebben az esetben az egyes jelentett jelentőségi szintek értelmezése érvényes, és többszörös teszteléshez nincs szükség kiigazításra [32]. Az adatokat az R statisztikai szoftver segítségével elemeztük (http://www.r-project.org/).

Eredmények

A résztvevők jellemzői

A jelenlegi elemzésbe bevont 353 résztvevő jellemzőit kiindulási alapon és a beavatkozást követő 12 hónap után Asztal 1. A kiindulási helyzetben nem volt különbség az SC és a CP kezelés karjai között a jellemzők egyikében sem, és nem volt különbség az olyan gyógyszereket szedő résztvevők megoszlásában, mint a béta-blokkolók, az ARB-k és a kalciumcsatorna-gátlók és a sztatinok. Amint az elsődleges elemzésben a teljes kohorszról beszámoltunk [11], a beavatkozásra adott válaszban a súly, a glükóz, a HOMA-B és a HOMA-IR átlagos változása szignifikánsan nagyobb volt a CP-ben az SC kezelési csoportokhoz képest (Asztal 1) a résztvevők ezen részhalmazában.

A T2DM-GPS és az alapvonások közötti kapcsolat megerősítése

A T2DM-GPS hatását a kiindulási értékekre teszteltük ebben a kohorszban, hogy megerősítsük a T2DM-GPS alkalmasságát a T2DM kockázat mutatójaként ebben a kis résztvevőcsoportban. A T2DM-GPS magasabb éhomi plazma glükózzal társult (0,04 mM standard hiba (SE) = 0,01 mM/kockázati allél, P 2. ábra. Regressziós szekvenciák segítségével becsült végső grafikus Markov modellek).

Az asszociációk útját 12 hónap múlva becsültük a HOMA-IR (kék színnel), a plazma glükóz (zöld színnel), a HOMA-B (lila színnel) és a plazma HbA1c (barna színnel jelölt) változásokhoz képest a kiindulási értékhez képest 12 hónapon belül. Az összes kimenet közös útja fekete színnel jelenik meg. A nyilak erős vagy mérsékelt asszociációkat jelentenek 10% -os szignifikancia szinten. Ezeknek az asszociációknak az erősségét részleges regressziós együtthatóként (SE) és P-értékként mutatjuk be minden változópárra. A részleges regressziós együtthatók megfelelnek a kimeneteli változók (végső/alapvonal) arányának változásainak a logaritmikus skálán. Két változó közötti vonal hiánya azt jelzi, hogy ezek nincsenek társítva az összesített magyarázó változók halmazának kondicionálása után. Az azonosított szignifikáns kölcsönhatásokat pont-vonalas vonalakkal is jelöltük, és a 3. ábrán részletezzük. Országok közötti különbségeket találtunk, de a hatásokat nem mutatjuk be az ábra főbb megállapításainak egyértelműsége érdekében. A német központ szignifikáns különbségeket mutatott az átlagos mérésekben az Egyesült Királyság központjával összehasonlítva az étrendi telített zsír arányának változásával (P 3. ábra. A fogyás, az étrendi telített zsír és a kezelési csoport közötti kölcsönhatások a tulajdonságok változásán.