Az elhízásban és agresszióban részt vevő Rett-szindróma gén

Kelly Rae Chi/2008. szeptember 25

PDF letöltése

A Rett-szindrómát okozó gén, az autizmus spektrumának ritka rendellenessége, amely csak a nőstényeket érinti, szintén kulcsfontosságú szerepet játszhat az egerek agresszív viselkedésében és túlevésében - derült ki a mai tanulmányban a Neuron 1-ben. .

1999-ben Huda Zoghbi és csapata először összekapcsolta a MeCP2 mutációit a Rett-esetek 95 százalékával 2. A jelenlegi tanulmányban csoportja szelektíven törölte a fehérjét egy különálló agyterületről, ez a stratégia felhasználható a MeCP2 szerepének azonosítására az agy bizonyos részeiben.

A Rett-szindrómában szenvedő lányok az élet első 18 hónapjában tüneteket mutatnak, kezdve a késleltetett növekedéssel és beszéddel, és előrehaladva a mentális retardációig, a szociális magatartás romlásáig, a rohamokig és a sztereotip mozgásokig, mint például a kézráncolás.

20-as éveik elején a kerekesszékhez vannak kötve a motoros funkció súlyos károsodása következtében. A gén mutációit a gyermekkori skizofrénia és a klasszikus autizmus 3 eseteiben is megfigyelték .

A kutatók korábban kifejlesztettek állatmodelleket a Rett-szindrómára olyan egerek létrehozásával, amelyekből hiányzik a MeCP2 gén. Ezek az egerek Rett-szerű tünetek keverékét mutatják, beleértve a szorongást, a motoros diszfunkciót, valamint a tanulási és memóriazavart.

Ebben a tanulmányban Zoghbi és munkatársai olyan egereket fejlesztettek ki, amelyek szelektíven hiányolják a gént a hipotalamuszon belüli idegsejtek nagyjából egytizedében. A hipotalamusz egy agyi régió, amely szabályozza az éhségre és a stresszre adott viselkedési és fizikai reakciókat.

A többi egérmodellel ellentétben ezek a mutáns egerek agresszívebbek ismeretlen társadalmi helyzetekben, és általában többet esznek.

"Úgy gondolom, hogy a legmeglepőbb az, hogy ennek a fehérjének fontos szerepe van az etetési magatartás - ez és az agresszió - szabályozásában" - mondja Zoghbi, a Houston-i Baylor College of Medicine kutatója, Howard Hughes Orvosi Intézet nyomozója.

Az egerek mutatnak néhány Rett-jellegzetességet - például a stressz hormon kortikoszteron normális feletti emelkedését -, de nincsenek mozgáskoordinációs, tanulási és memóriahiányaik, amelyek a rendellenesség jellemzői.

Főkapcsoló:

Szelektív veszteség: Huda Zoghbi és kollégái törölték a MeCP2-t (B) a hipotalamusz neuronok egy részéből, amelyek expresszálják a SIM1 (A) -ot.

A MeCP2 Rett-szindrómában betöltött szerepének vizsgálata kihívást jelentett a kutatók számára, mivel a fehérje az egész agyban megtalálható, és úgy tűnik, hogy más ezer gén aktivációját kontrollálja.

A helyzet tovább bonyolult, mert a hibás MeCP2 a lányok két X kromoszómájának csak az egyikén található; a másik kromoszóma általában a gén egészséges másolatát hordozza. A különböző agysejtek szelektíven inaktiválják a MeCP2 egészséges vagy hibás másolatát, ami „mozaik” hatást vált ki.

Mivel a kutatók szelektíven csak meghatározott régiókban törlik a gént, "bizonyos értelemben ez a fajta genetikai vizsgálat utánozhatja a mozaik forgatókönyvét" - mondja Josh Huang, a New York-i Cold Spring Harbour Laboratory professzora.

Az 1999-es vizsgálat óta számos csoport különböző módon manipulálta a gént Rett egérmodelljeinek előállításához. Minden modell fenotípusokból áll, amelyek némelyike átfedésben van.

Például egy csapat 2006-ban arról számolt be, hogy a MeCP2 gén törlése az egér elő- és középagyának kiválasztott idegsejtjeiből számos Rett-szerű tünetet vált ki, beleértve a rendellenes motoros koordinációt, a súlygyarapodást, valamint a tanulási és memóriazavarokat 4 .

Zoghbi csoportja a hipotalamuszra összpontosított, mivel a MeCP2-ben mutációval rendelkező betegek hajlamosak olyan tünetek kialakulására - alvási nehézségek, fokozott szorongás, nehéz légzés és fokozott vérhormon-válasz a stresszre -, amelyek az agy régióját érintik.

Mivel a MeCP2 deléciói befolyásolják az éhségben részt vevő agyi útvonalakat, a Zoghbi csoport aktiválja a táplálásban részt vevő MeCP2-től lefelé haladó géneket, például az agyból származó neurotróf faktor vagy a BDNF génjét annak tesztelésére, hogy az egerek visszanyerik-e a normális táplálkozási szokásokat.

A kutatók szelektíven törlik a MeCP2-t az agy más régióiból, hogy meghatározzák annak relatív hozzájárulását más agyi területeken.

Referenciák:

Fyffe S.L. et al. Idegsejt 59, 947-958 (2008) Abstract

Amir R.E. et al. Nat. Közönséges petymeg. 23, 185-188 (1999) PubMed

Shibayama A. és mtsai. Am. J. Med. Közönséges petymeg. B Neuropsychiatr. Közönséges petymeg. 128B, 50-53 (2004) PubMed ↩

Gemelli T. és mtsai. Biol. Pszichiátria 59, 468-476 (2006) PubMed ↩