SERENADE: A Rimonabant-hatékonyság értékelését végző tanulmány kábítószer-naiv cukorbetegeknél

A rimonabanttal, az első szelektív CB1-receptor antagonistával végzett monoterápia hatása a glikémiás kontrollra, a testtömegre és a lipidprofilra gyógyszer-naiv 2-es típusú cukorbetegségben *

Julio Rosenstock, MD 1,
Priscilla Hollander, MD 2,
Soazig Chevalier, MS 3,
Ali Iranmanesh, MD 4 és
a SERENADE vizsgálati csoport számára *

1 Dallas Diabetes és Endokrin Központ, Dallas, Texas
2 Baylor Endokrin Központ, Dallas, Texas
3 sanofi-aventis K + F, Antony, Franciaország
4 Salem Veterans Affairs Medical Center, Salem, Virginia

Levelező szerző: Julio Rosenstock, juliorosenstockdallasdiabetes.com

A rimonabanttal, az első szelektív CB1 receptor antagonistával végzett monoterápia hatása a glikémiás kontrollra, a testtömegre és a lipidprofilra a gyógyszer-naiv 2-es típusú cukorbetegségben

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS—Ez a vizsgálat célja a rimonabant monoterápia glükózcsökkentő hatékonyságának és biztonságosságának felmérése volt, hogy a gyógyszerrel nem kezelt 2-es típusú cukorbetegek.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK- A Rimonabant-hatékonyságot drog-naiv diabéteszes betegeknél értékelő tanulmány (SERENADE) egy 6 hónapos, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, melynek során 20 mg/nap rimonabantot alkalmaztak 2-es típusú cukorbetegségben (A1C 7– 10%). Az elsődleges végpont az A1C változás az alapvonaltól; a másodlagos végpontok közé tartozott a testsúly, a derék kerülete és a lipidprofil változásai.

EREDMÉNYEK- Összesen 281 beteget osztottak véletlenszerűen; 278-an voltak kitéve kezelésnek, és 236 (84,9%) fejezte be a vizsgálatot. A kiindulási A1C (7,9%) rimonabanttal −0,8% -kal csökkent, míg a placebóval −0,3% -kal (Δ A1C −0,51%; P = 0,0002), nagyobb rimonabant hatással azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási A1C ≥8,5% (Δ A1C −1,25) %; P = 0,0009). A testsúlycsökkenés a kiindulási értéktől kezdve −6,7 kg volt rimonabanttal szemben, míg −2,8 kg volt placebóval (Δ súly −3,8 kg; P 2 hónap, de 5 hónap az előző 3 hónapban, terhesség vagy szoptatás, elhízás elleni kezelések alkalmazása az előző 3 hónapban, változások a lipidmódosító kezelésekre az előző 2 hónapban, és bármilyen klinikailag jelentős rendellenességre (endokrin/anyagcsere/súlyos pszichológiai rendellenességek, rák jelenléte/kórtörténete vagy laboratóriumi rendellenességek). A depresszióban szenvedő betegeket nem zárták ki ebből a vizsgálatból.

A vizsgálati protokollt az egyes helyszínek intézményi felülvizsgálati testületei/független etikai bizottságai hagyták jóvá, hogy megfeleljenek a Helsinki Nyilatkozatnak. Minden beteg írásbeli tájékozott beleegyezést adott.

Dizájnt tanulni

1–2 hetes szűrési periódus után, utasítva az étrend megváltoztatására, a betegeket véletlenszerűen 6 hónapig kettős-vak rimonabanthoz (20 mg) vagy megfelelő placebóhoz (1: 1 arány) adták. A randomizációt A1C szerint osztályoztuk szűréskor (≥7–2) vagy elhízott (BMI ≥30 kg/m 2) betegeket 600 kcal/nap kalóriadeficit követésére utasítottuk. Minden beteget arra bíztattak, hogy növelje a fizikai aktivitást.

Az elsődleges tanulmányi végpont az A1C abszolút változása volt a kiindulási ponttól a vizsgálat végéig (6. hónap). Az előírt másodlagos hatékonysági paraméterek, mint bármely antidiabetes vizsgálatban, magukban foglalták az előre meghatározott glikémiás célokat elérő betegek arányát (A1C 9% 3 hónapon belül, amelyet egy hónap múlva ismételt mérés igazolt, a kutató döntése alapján megmentő gyógyszert kaphat.

Mérések

Az elsődleges és a másodlagos hatékonysági paramétereket a szűrésen és/vagy a kiindulási ponton, valamint a véletlen hozzárendelés után 3 és 6 hónappal mértük. A testtömeget és az életjeleket a szűréskor, a kiindulási értéknél és azután havonta mérték.

A metabolikus paraméterek mérésére vérmintákat éhezési körülmények között vettünk, és azokat egy központi laboratóriumban elemeztük (MDS Diagnostic Services, Mississauga, ON, Kanada). Az A1C-értéket ioncserélő nagynyomású folyadékkromatográfiával mértük Diabetes Control and Complications Trial referenciaértékekkel.

A biztonsági elemzések alapja a nemkívánatos események szokásos jelentése volt. Az összes nemkívánatos eseményt a Globális Orvosi Szótár a Szabályozási Tevékenységekhez (MedDRA) (9.0 verzió) segítségével kódoltuk. A nemkívánatos eseményeket a MedDRA alkalmazásával elemeztük szervrendszer szerinti besorolás és alkategória, preferált kifejezés (amely egyetlen orvosi koncepciót képvisel) alapján. A nem vakított biztonsági adatokat egy független adatfigyelő bizottság folyamatosan értékelte. Minden látogatás alkalmával a nyomozók kérdőívet használtak a leírt neurológiai és pszichiátriai kérdésekről (lásd az online A. függeléket, elérhető a http://dx.doi.org/10.2337/dc08-0386 címen). A depressziós rendellenességgel vagy a neurológiai nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos bármely nemkívánatos eseményt a betegek rögzítették, és maguk jelentették az eseményt a nyomozónak, és minden epizódra standard mellékhatás/súlyos nemkívánatos esemény formában rögzítették őket; ezt követően egy kérdőívet kitöltöttek, és a nemkívánatos eseményt// súlyos nemkívánatos eseményt a MedDRA terminológiájával kódolták. A tüneteket csak akkor rögzítették, ha a diagnózis ismeretlen volt. Bármely nemkívánatos eseményt vagy súlyos nemkívánatos eseményt, amelyet az utolsó vizsgálati gyógyszeradagot követő 75 napon belül jelentettek be, felvették a biztonsági adatbázisba. A hipoglikémiát a hipoglikémiával összhangban álló klinikai tünetekként határozták meg, megerősítő vércukorszint-méréssel vagy anélkül.

Statisztikai analízis

A minta méretének kiszámítása az A1C-ben feltételezett különbségen alapult, amely –0,8% volt a 20 mg rimonabant és a placebo csoport között 6 hónapon belül (SD az A1C változásához képest az alapszinthez viszonyítva 1,6%). Becslések szerint a csoportonként 132 betegből álló minta nagysága 95% -os erőt biztosít a kezelési különbség kimutatásához, kétoldalas szignifikanciaszinttel 0,05-tel, feltételezve, hogy a vizsgálat teljes lemorzsolódási aránya 20%. A kezelésre irányuló szándék (ITT) elemzést (elsődleges elemzés) az utolsó továbbított megfigyelés felhasználásával végeztük el. Az ITT-populáció magában foglalta az összes olyan beteget, aki legalább egy adag kettős-vak kezelésben részesült, és a véletlenszerű hozzárendelés után legalább egy értékelést kapott. A mentő gyógyszer bevezetése után kapott összes hatékonysági adatot kizártuk az elemzésből. A biztonságossági populáció magában foglalta az összes véletlenszerűen kijelölt és kezelésnek kitett beteget. A nemkívánatos események leíró adatai esetében statisztikai elemzéseket nem végeztek; leíró adatokról számoltak be a betegek számával és százalékával.

A statisztikai elemzéseket SAS (8.2-es verzió, SAS Institute, Cary, NC) segítségével végeztük. A folyamatos változókat ismételt ANCOVA mérésekkel mértük, a kezelés, az ország és a randomizációs réteg rögzített hatásaként, a kiindulási értékelés pedig a kovariátumként. A kategorikus adatokat Cochran-Mantel-Haenszel teszt segítségével elemeztük országonként és randomizációs rétegenként. A P értékek kétoldalasak és kiigazítatlanok voltak.

EREDMÉNYEK-

Összesen 281 beteget randomizáltak 20 mg rimonabant (n = 140) vagy placebóhoz (n = 141) (1. kiegészítő ábra, elérhető az online mellékletben). A rimonabant csoportban két beteg és egy a placebo csoportban nem részesült vizsgálati kezelésben, és kizárták őket a hatékonysági csoportból. Az ITT hatékonysági populáció 130, illetve 131 beteget tartalmazott a rimonabant és a placebo csoportban. A véletlenszerűen kezelt és kezelésnek kitett 278 beteg közül 236 beteg (84,9%) fejezte be a vizsgálatot: 80,4, illetve 89,3% a rimonabant, illetve a placebo csoportban. Összességében 27 rimonabantban részesülő beteg abbahagyta a kezelést (13. nemkívánatos esemény, 8. beteg kérés, 2. követés elvesztése, 1. rossz gyengeség és egyéb okok 3.), míg 15 placebót kapó beteg (4. hatékonyság hiánya, 4. követés elvesztése)., 3. mellékhatások, 3. betegkérés és egyéb okok 1). A rimonabant csoportban négy betegnél (2,9%) és a placebo csoportban 14 betegnél (10,0%) volt szükség mentő gyógyszerekre.

A kezelési csoportok jól kiegyensúlyozottak voltak a demográfiai és a kiindulási betegség jellemzői szempontjából (1. táblázat). Az átlagos kiindulási A1C 7,9% volt, és a legtöbb résztvevő túlsúlyos vagy elhízott volt (90% -uk BMI-je> 27 kg/m 2). Nagy volt a kardiometabolikus kockázati tényezők előfordulása, beleértve a hasi elhízást, az alacsony HDL-koleszterint, a hipertrigliceridémiát, a magas LDL-koleszterint és a magas vérnyomást (1. táblázat).

Az átlagos A1C-csökkenés a kiindulási értékhez képest szignifikánsan nagyobb volt a rimonabanttal szemben a placebóhoz viszonyítva (−0,8 vs. −0,3%; P = 0,0002) (2. táblázat, 1A. Ábra). A rimonabant hatása az A1C-re kifejezettebb volt azon betegek egy részében, akiknél a kiindulási A1C ≥8,5% (-1,9 vs. −0,7%; P = 0,0009) (2. táblázat). A vizsgálat végén a rimonabanttal kezelteknél több, mint a placebóval kezelt beteg érte el az A1C értéket 27 kg/m 2 a kiinduláskor, az A1C-re, a súlyra és a derék kerületére gyakorolt hatás hasonló volt a teljes populációban megfigyeltekhez (−0,9 vs. −0,4%, P = 0,0009; −7,0 vs −2,9 kg, P 2), a rimonabant A1C kezelési hatása −0,78% volt a placebóval szemben, annak ellenére, hogy a testsúlycsökkenés csak −0,53 kg volt. Ezenkívül az A1C három százalékos testsúlycsökkenési elemzése szintén súlyfüggetlen hatást sugallt (B. kiegészítő táblázat, elérhető az online mellékletben). A lineáris regresszióanalízis azt is jelezte, hogy a rimonabant FPG-re, HDL-re, trigliceridekre és adiponektinre gyakorolt hatásait nem csupán a súlycsökkenés adta.

A biztonságossági és tolerálhatósági adatok (3. táblázat) azt mutatták, hogy a rimonabanttal kezelt betegeknél a leggyakoribb nemkívánatos események a szédülés, émelygés, felső légúti fertőzések, szorongás és depressziós hangulat voltak; ezek többnyire enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak. Összességében a rimonabantot kapó 138 betegből 24 (17,4%) pszichiátriai rendellenességet tapasztalt, szemben a placebót kapó 140 betegből (10,7%) 15-zel. A pszichiátriai rendszerben a szorongásról és a depressziós hangulatról gyakrabban számoltak be rimonabantnál, mint placebónál, bár a depresszió gyakrabban fordult elő placebóval, mint rimonabantnál (2,9 vs. 1,4%). A rimonabant csoport egyik betege (0,7%) öngyilkossági gondolatokról számolt be, amelyeket a nyomozó depressziós hangulat tüneteként ítélt meg; öngyilkossági kísérlet vagy befejezett eset nem történt. A hipoglikémia nem volt gyakori: minden csoportból egy beteg jelentett egyetlen, enyhe hipoglikémiás eseményt. A nemkívánatos események miatt a kezelés abbahagyásának magasabb aránya nagyrészt a teljes lemorzsolódás mértékét jelentette a rimonabant csoportban (3. táblázat). Összesen 20 súlyos nemkívánatos eseményt tapasztalt öt beteg a placebo csoportból és kilenc beteg a rimonabant csoportból, és a kutatók úgy ítélték meg, hogy valószínűleg nem kapcsolódnak a vizsgálati gyógyszerekhez.

KÖVETKEZTETÉSEK

A SERENADE-ben a rimonabanttal végzett szelektív CB1 receptor antagonizmus szignifikánsan javította az A1C-t klinikailag értelmes szintig, közel a terápiás célokhoz, nagyobb hatást gyakorolt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási állapotban súlyosabb hiperglikémia volt. Ezenkívül a rimonabanttal kezelt betegek> 50% -ánál az A1C értéke 2 volt, minimális volt a testsúlycsökkenés a rimonabanttal, és az A1C csökkenése még mindig –0,8% volt. Ellenőrzött páros táplálási vizsgálatok vagy normál testsúlyú betegeknél végzett vizsgálatok megerősíthetik a rimonabant súlyfüggetlen hatásait.

A rimonabanttal végzett preklinikai vizsgálatok több perifériás metabolikus hatást mutattak, ideértve a csökkent lipogenezist és a szabad zsírsavszintézist, megakadályozva a máj zsírfelhalmozódását, az adiponektin fokozott felszabadulását és a vázizom glükózfelvételének javulását (12,20–24). Ezek kedvezően befolyásolnák a 2-es típusú cukorbetegséggel összefüggő anyagcserezavarokat. A zsíros májbetegség markere, az alanin-aminotranszferáz szintjének jelentős csökkenése és a SERENADE-ben megfigyelt megnövekedett adiponectin-szint a rimonabant inzulinrezisztenciára gyakorolt potenciálisan jótékony hatására utal.

A 20 mg rimonabant biztonságossági profilja a SERENADE-ben hasonló volt a RIO-Diabeteshez, a leggyakoribb nemkívánatos események a pszichiátriai, neurológiai és gyomor-bélrendszerben jelentkeztek. A legtöbb nemkívánatos esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt mind a SERENADE, mind a RIO-Diabetes esetében (15). A pszichiátriai rendellenességek előfordulási gyakorisága magasabb volt a rimonabantnál, mint a placebónál, és több rimonabantot kapott beteg szorongást vagy depressziós hangulatot tapasztalt a placebóhoz képest. Maga a 2-es típusú cukorbetegség, mint sok krónikus betegség, a depresszió fokozott előfordulásával jár. Jelenleg azt javasolják, hogy a rimonabant nem alkalmazható depressziós kórelőzményben szenvedő betegeknél, és ezeket a lehetséges mellékhatásokat szorosan figyelemmel kell kísérni a klinikai gyakorlatban. A validált neuropszichiátriai eszközökkel (pl. Columbia Classification Algorithm for Suicide Assessment) végzett átfogó biztonsági értékelések a rimonabanttal végzett befejezett és folyamatban lévő vizsgálatok során jobban megalapozzák annak előny-kockázat profilját.

Összefoglalva, ez a tanulmány kimutatta, hogy a 20 mg rimonabant javította a glikémiás kontrollt és csökkentette a testsúlyt, jótékony hatással volt a lipidprofilra a gyógyszerrel nem kezelt betegeknél, összhangban a metformint vagy szulfonilkarbamidot kapó betegek korábbi megfigyeléseivel. A rimonabant és a metformin folyamatban lévő klinikai vizsgálata más kezelési lehetőségekkel összehasonlítva értékeli a rimonabant, egy új hatásmechanizmusú szer potenciális szerepét 2-es típusú cukorbetegségben (26). A rimonabant biztonságossági profiljának további jellemzése az előny/kockázat profil jobb megértése érdekében hosszú távú kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálatokból, valamint ellenőrzött vizsgálatokból derül ki, amelyek a rimonabant és más antidiabetikus terápiák közötti különböző lehetséges gyógyszerkombinációkat tárják fel.