Testsúlycsökkentő terápia 2-es típusú cukorbetegségben: A fentermin és a topiramát kiterjesztett kibocsátásának hatásai

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS A 2-es típusú cukorbetegség kezelési algoritmusai fogyást javasolnak a betegség kezelésében. A fenterminnel (PHEN)/topiramáttal (TPM) nyújtott hatóanyag-leadású (ER) kezelés biztonságosságát és hatékonyságát, valamint a súlycsökkenés és a glikémiás előnyök életmódjának módosítását két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 56 hetes, elhízott/túlsúlyos, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Az OB-202/DM-230 vizsgálat egy 56 hetes, 2. fázisú vizsgálat volt, amelynek során randomizált alanyok napi egyszeri placebót vagy PHEN/TPM ER 15 mg/92 mg (15/92) kezelést kaptak. Az elsődleges végpont a HbA1c szint változása volt. A 2. típusú cukorbetegséggel rendelkező szubpopuláció utólagos elemzését egy második tanulmányból, a CONQUER-ből is bemutatjuk. Valamennyi alany módosította az életmódot, és a társbetegségeket az ellátás színvonalának megfelelően kezelték.

EREDMÉNYEK A vizsgálati csoportok 130, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyot vontak be az OB-202/DM-230 vizsgálatba (átlagos HbA1c kiindulási érték 8,7% [72 mmol/mol]), valamint 388, a CONQUER vizsgálatban 2 típusú % [51 mmol/mol]). Az 56. héten az OB-202/DM-230-ban a súlyváltozás (a kezelésre szándékolt mintához viszonyítva az utolsó megfigyeléssel [ITT-LOCF]) -2,7% volt a placebo és -9,4% a PHEN/TPM ER esetében. 15/92 (P 2 és HbA1c 7,0–12,0% (53–108 mmol/mol). A DM-230 vizsgálat folytatásához az alanyoknak az OB-202-ben a teljes 28 hetes kezelési Vakult vizsgálati gyógyszeres kezelés és adagolás. A kizárási kritériumok tiltották azokat az egyéneket, akiknek szisztolés vérnyomása (SBP)> 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás (DBP)> 95 Hgmm, a glaukóma kórelőzménye volt, vagy részt vettek egy hivatalos fogyás programban. az előző 3 hónapban. Valamennyi személy írásos beleegyező nyilatkozatot adott. A teljes kizárási kritériumokat az 1. kiegészítő táblázat sorolja fel.

A tanulmány eredményei

Az elsődleges végpont a HbA1c-szint változása volt az OB-202 vizsgálatba való belépés és a kezelés vége (56. hét) között a DM-230 vizsgálatban. További hatékonysági végpontok a súlycsökkenés százalékát tartalmazták; a HbA1c-szintet ≤7% és ≤6,5% -ot elérő alanyok százaléka (≤53 és ≤48 mmol/mol); változások az antidiabetikus gyógyszerek egyidejű alkalmazásában; és az éhomi glükóz- és éhomi inzulinszint, az inzulinérzékenység (az inzulinrezisztencia és az egész test inzulinérzékenységi indexe alapján a HOMA által), a vérnyomás és a lipidparaméterek változásai. A biztonsági végpontok magukban foglalták a kezelésből eredő nemkívánatos eseményeket (TEAE) és a hipoglikémiás eseményeket.

Hódítás

A CONQUER vizsgálat egy 56 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyben elhízott és túlsúlyos felnőttek (BMI 27–45 kg/m 2; nincs alsó határ a 2-es típusú cukorbetegeknél) két vagy több súlyfüggő a társbetegségeket randomizálták placebo, PHEN/TPM ER 7,5 mg/46 mg (7,5/46) vagy PHEN/TPM ER 15/92 (21) kezelésre. Korábban publikálták a teljes tanulmánytervet és a HbA1c szint csökkentésére tett erőfeszítéseket a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek egy részében (21). Ez a jelentés a korábban nem publikált adatokkal foglalkozik a CONQUER 2 típusú cukorbetegségben szenvedő alanyok előre meghatározott részhalmazából a belépéskor. Az alanyokat kizártuk, ha éhgyomri glükózszintjük> 13,32 mmol/L volt, vagy ha a kiinduláskor metformintól eltérő antidiabetikus gyógyszereket szedtek. Ebben az elemzésben új adatok állnak rendelkezésre a 2-es típusú cukorbetegség alcsoportjára vonatkozóan, ideértve az egyének ≤7% és ≤6,5% (≤53 és ≤48 mmol/mol) HbA1c-szintet elérő alanyainak százalékos arányát, az antidiabetikus gyógyszerek egyidejű alkalmazásának változásait, a BP és a lipid paraméterekre gyakorolt hatás, valamint a biztonsági adatok, például a TEAE és a hipoglikémiás események.

Statisztikai elemzés az OB-202/DM-230 és a CONQUER alvizsgálathoz

Mindkét vizsgálatban minden hatékonysági elemzést a szándékosan kezelni kívánt (ITT) populáción végeztek, amely magában foglal minden olyan alanyot, aki egy vagy több adagot vett be a vizsgált gyógyszerből vagy placebóból, és egy vagy több kezelés utáni mérésen esett át. A végpontokat minden egyes értékelési időpontban elemeztük az 56. hétig, az utolsó megfigyelést (LOCF) vezettük be a hiányzó értékek beszámításához. A súlycsökkenés, a HbA1c szint és az éhgyomri glükózszint százalékos arányát idővel egy megfigyelt esetanalízissel is értékelték, beleértve azokat a kezelésben részesülő személyeket is, akik az egyes értékelési időpontokban mérést végeztek (módosított ITT [mITT]). A látogatások és az értékelések időzítése azonos volt a vizsgálatok között.

Az ANCOVA-t alkalmazták a folyamatos hatékonysági változók értékelésére kovariátorként az alapértékeket és fix hatásként a kezelést. Leíró statisztikákat, valamint a legkisebb négyzetek (LS) átlag, az SE és a 95% -os CI-k becslését számoltuk az összes folyamatos hatékonysági végpontra. A kategorikus végpontok arányainak elemzését logisztikai regresszióval végeztük az ITT populáción LOCF-sel. Az antidiabetikus gyógyszerek számának és dózisainak változását nettó pontozási rendszerrel értékeltük, és a kezelési csoportok különbségeit a χ 2 teszttel elemeztük. Az összes statisztikai teszt kétoldalas volt és 0,05 szignifikancia szinten történt.

Eredmények

A tantárgy elhelyezése és a kiindulási klinikai jellemzők

OB-202/DM-230

Az OB-202 vizsgálatba beiratkozott 210 alany közül 165 (79%) fejezte be a vizsgálatot. Az OB-202 kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka a megfelelés hiánya volt (12%). Az OB-202-et kitöltők közül 130 vett részt a DM-230 vizsgálatban (55 a placebo csoportban; 75 a PHEN/TPM ER 15/92 csoportban); 92,3% -kal teljesítve a vizsgálatot (Kiegészítő 1A. ábra). A DM-230-ból való kilépés leggyakoribb oka a nyomon követés elvesztése volt (3,8%). A kiinduláskor (OB-202 0. hét) a placebo és a PHEN/TPM ER kezelési karok klinikai jellemzői összehasonlíthatók voltak (1. táblázat), a PHEN/TPM ER csoportba tartozó nők nagyobb százalékának kivételével. Az alanyok többsége (60,0%) a szűréskor ≥ 5 évvel korábban kapta meg a 2-es típusú cukorbetegség diagnózisát, és a betegség átlagos időtartama 9 év volt, csak két placebo-alany (4%) és öt PHEN/TPM ER-alany (7). %) 2-es típusú cukorbetegség diagnózisában részesültek Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Az OB-202/DM-230 és a CONQUER kiindulási demográfiai adatai és klinikai jellemzői (randomizált 2-es típusú cukorbetegség)

Hódítás

Súlycsökkenés és a HbA1c változásai az alapszinttől az 56. hétig az OB-202/DM-230 vizsgálatban. Súlycsökkenés (A) és a HbA1c szint változása (B). Az LS átlagos változása (95% CI) ábrázolva az idő múlásával (mITT) és az 56. héten (ITT-LOCF). * A 28. hét az OB-202 vizsgálat végét és a DM-230 vizsgálat kiindulópontját jelentette. † P 2 teszt) szignifikáns volt P = 0,0121-nél. V: Az OB-202/DM-230 alanyok átlagos kiindulási HbA1c szintje 8,7% (72 mmol/mol) volt. A PHEN/TPM ER 15/92-vel kezelt alanyok szignifikánsan nagyobb százaléka érte el az HbA1c értéket ≤7,0% (53 mmol/mol) és a HbA1c értéket ≤6,5% (48 mmol/mol) az 56. héten a placebóhoz képest. A pontos P értékek a placebóval szemben P = 0,0465 HbA1c esetén ≤7,0% (53 mmol/mol, ITT-LOCF) és P = 0,0259 HbA1c esetén ≤6,5% (48 mmol/mol, ITT-LOCF). B: A CONQUER-ben a HbA1c-célok elérésének különbségei az 56. héten nem voltak szignifikánsak a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők és a kiindulási érték> 7,0% (53 mmol/mol)> HbA1c-szintet mutató alcsoportjain belül.

A HbA1c-célok elérése és az antidiabetikus gyógyszerek használatának változásai az 56. héten. A HbA1c-küszöbértékek elérése az 56. héten (ITT-LOCF) az OB-202/DM-230 vizsgálatban (A) és a CONQUER tanulmányban (B) 2-es típusú cukorbetegségben . Azok a betegek aránya, akiknél az OB-202/DM-230 (C) és a CONQUER (D) típusú 2-es típusú cukorbetegség populációjában megváltozott az antidiabetikus gyógyszerek száma. * P2 teszt) szignifikáns volt P = 0,0121-nél. V: Az OB-202/DM-230 alanyok átlagos kiindulási HbA1c szintje 8,7% (72 mmol/mol) volt. A PHEN/TPM ER 15/92-vel kezelt alanyok szignifikánsan nagyobb százaléka érte el az HbA1c értéket ≤7,0% (53 mmol/mol) és a HbA1c értéket ≤6,5% (48 mmol/mol) az 56. héten, összehasonlítva a placebóval. A pontos P értékek a placebóval szemben P = 0,0465 HbA1c esetén ≤7,0% (53 mmol/mol, ITT-LOCF) és P = 0,0259 HbA1c esetén ≤6,5% (48 mmol/mol, ITT-LOCF). B: A CONQUER-ben a HbA1c-célok elérésének különbségei az 56. héten nem voltak szignifikánsak a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők és a kiindulási érték> 7,0% (53 mmol/mol)> HbA1c-szintet mutató alcsoportjain belül.

Ezekben az aktívan kezelt alanyokban a PHEN/TPM ER-vel kezelt alanyok nagyobb százaléka csökkentette a vizsgált időszakban alkalmazott antidiabetikus gyógyszerek számát a placebo csoporthoz képest (18,7%, illetve 5,5%); fordítva, kevesebb PHEN/TPM ER-kezelt alanynál volt szükség az antidiabetikus gyógyszerek növekedésére (21,3% vs. 29,1%; 2C. ábra).

Hódítás

A PHEN/TPM ER-vel kezelt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél mind a testsúly, mind a HbA1c értékek nagyobb mértékben csökkentek, mint azt a placebo csoportban megfigyelték, amint arról korábban beszámoltunk (21). Most arról számolunk be, hogy nagyobb számú PHEN/TPM ER-kezelt alany érte el a HbA1c célokat, mint a placebo alanyok (2B. Ábra). A glycemia ezen javulásait az antidiabetikus gyógyszerek nagyobb mértékű csökkenése, valamint a diabétesz-terápia fokozásának kisebb igénye ellenére érték el a PHEN/TPM ER csoportokban a placebo csoporthoz képest (2D. Ábra).

Hatások a kardiometabolikus paraméterekre

A PHEN/TPM ER kezelés és az életmód módosítása az SBP, DBP és triglicerid szint csökkenéséhez, valamint a HDL koleszterinszint növekedéséhez vezetett, amint azt a 2. kiegészítő táblázat mutatja. Különösen az OB-202/DM-230 vizsgálatban A PHEN/TPM ER eredményeként az SBP átlagosan −7,2 Hgmm LS-értéket csökkent az 56. héten, ami szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval végzett kezelés után megfigyelt −2,4 Hgmm-es csökkenés (P 2 .