A BMP4 kettős szerepe az adipogenezisben és az anyagcserében

Kommentár

Teljes cikk
Ábrák és adatok
Hivatkozások
Idézetek
Metrikák
Engedélyezés
Újranyomtatások és engedélyek
PDF

ABSZTRAKT

A BMP4-nek megalapozott szerepe van a mesenchymális őssejtek elkötelezettségének kiváltásában az oszteogén és az adipogén kötésben. Nemrégiben egy további kettős funkciót írtunk le az adipogenezisben: miután elősegítette mind a fehér, mind a barna pre-adipociták képződését, a Bmp4 terminális differenciálódást érett fehér, nem pedig barna zsírsejtekké hajt. Emellett úgy tűnik, hogy a Bmp4 kettős szerepet játszik az anyagcserében, akár sejtek kontextusától függően, akár elősegítve, akár elnyomva az oxidatív anyagcserét.

A csontmorfogén fehérje 4 (BMP4) a csontmorfogenetikus fehérje család tagja, amely legalább 20 tagot tartalmaz, és amely a transzformáló növekedési faktor β (TGF-β) szupercsaládhoz tartozik. 1,2 A 14. kromoszómán lokalizálva mind az ember, mind az egér genomjában a BMP4 erősen konzervált evolúciós. 3 5′UTR-jének alternatív splicingje 3 transzkriptumváltozatot eredményez, amelyek mind ugyanazt a peptidet kódolják: egy 46,5 KD-os preproproptein, amely egy amino-terminális szignáldoménből (aa 1–19), egy központi doménből (aa 20–292) áll és egy karboxi-terminális érett domén (aa 293–408). A szignálpeptid törlését követően a kapott proproteinek dimerizálódnak. Ezt követően a szerin endoproteázok, például a FURIN, a PCSK5, a PCSK6 és a PCSK7 hasítják a proproteint az RXXR konszenzus szekvencián, hogy előállítsák a BMP4 4,5 szekretált és biológiailag aktív formáját, amely az extracelluláris közegben lokalizálódik, hogy autokrin és paracrinban egyaránt hat módon. 6.

A szekréció után a BMP4 úgy váltja ki a funkcióját, hogy dimerként kötődik az I és II típusú szerin-treonin kináz receptorokból álló hetero-oligomer receptor komplexhez. 7,8 7 típusú I receptor van, amelyeket aktivin-szerű kinázoknak (ALK1–7) és 3 II-es típusú receptoroknak neveznek (BMPR2, ACTR2, ACTR2B). A BMP4 az ALK3-ot (BMPR1A) vagy az ALK6-ot (BMPR1B) használja a BMPR2-vel együtt jelének transzdukciójához. 9 A BMP4 megkötésekor a II típusú receptor foszforilálja az I típusú receptort, ami viszont a kis anya különböző tagjainak foszforilációjához vezet a decapentaplegic (SMAD) fehérjecsaláddal szemben. Eddig 8 különböző SMAD-t azonosítottak emlősökben, és úgy gondolják, hogy a BMP4 főleg az SMAD 1, 5 és 8 útján szignálozik, amely a kom-SMAD4-gyel komplex képzése után a magba ingerelhet a 7. génexpresszió modulálásához (7. ábra). 1). A kanonikus SMAD-függő jelátviteli út mellett a BMP4 SMAD-független útvonalakon keresztül is jelezhet ERK és p38 MAPK, PI3K, KFkB, JNK, PKA, PKC és PKD útvonal közvetlen indukálására (1. ábra) a sejtdifferenciáció, migráció, apoptózis és túlélés. 1

Online közzététel:

1. ábra BMP4 jelátviteli utak. A BMP4 jelet 2 típusú szerin-treonin kináz receptor, a BMPR1A vagy BMPR1B (I. típus) és a BMPR2 (II. Típusú) transzdukálja. BMP4-kötődés után a II-es típusú receptor foszforilálja az I-es típusú receptort, ami viszont az SMAD fehérjecsalád tagjainak, például az SMAD1, 5 és 8 foszforilezéséhez vezet. Az SMAD1/5/8 komplexet képezhet az SMAD4-gyel, hogy a magba transzlokálódjon a génexpresszió szabályozására. Ezt az útvonalat nevezzük kanonikus SMAD-függő útnak, amelyet szintén gátló SMAD6 és 7 szabályoz, ami megzavarhatja az SMAD1/5/8 foszforilációt, az SMAD1/5/8-SMAD4 komplex képződését és a magba való bezáródást. Ezenkívül a BMP4 nem kanonikus SMAD-független útvonalakon keresztül tud jelezni, amelyek MAPK-kat, például p38, ERK és JNK-t tartalmaznak. Mind a kanonikus, mind a nem-kanonikus utakat blokkolhatják a BMP4 inhibitorok, például NOGGIN (NOG) és GREMLIN (GREM).

A BMP4 szekvenciát először egy szarvasmarha-csont készítményből írták le, 10 utána a humán BMP4-et klónozták a placenta cDNS könyvtárából. A BMP4 kifejlődik az embrionális szövetekben és olyan felnőtt szövetekben, mint a lép, az agy, a csecsemőmirigy, a vese, a tüdő, a kandalló, az izom, a hasnyálmirigy, a máj, a prosztata, a hólyag, a gyomor. 12 Bár a BMP4-et eredetileg az osteogenezist elősegítő képessége miatt azonosították, 13 ma már nemcsak az embriogenezis és a fejlődés, hanem számos felnőtt szövet homeosztázisának szempontjából is kritikus tényezőnek számít. Ebben a tekintetben nemrégiben leírták a Bmp4 szerepét az adipocita képződésében és működésében, amelynek lehetséges metabolikus hatása van. 14-18

Az adipogenezis egy többlépcsős folyamat, amely 2 fő eseményre osztható: a mesenchymális őssejtek (MSC) elköteleződése az adipogén vonalon és az pre-adipocyták terminális differenciálódása érett adipocitákká. Két fő típusú adipocita létezik ellentétes szereppel: a fehér adipociták az energia tárolására lipidek és szénhidrátok formájában, a barna adipociták pedig a kémiai energia eloszlatására hőben a testtömeg és a hőmérséklet szabályozására. 20,21

Legutóbbi munkánk során a Bmp4 jelátvitel szerepét vizsgáltuk az adipocita elkötelezettségben, a terminális differenciálódásban és az érett barna adipocitákban. Megmutathattuk, hogy a Bmp4-nek a terminális differenciálódás során másodlagos funkciója van az MSC-k adipogén vonalba való kiváltásában. Így míg a Bmp4 képes az MSC-k elkötelezettségét elősegíteni mind a fehér, mind a barna származású pre-adipociták iránt, a terminális differenciálódási fázis alatt a Bmp4 szignalizáció rontja az érett barna adipocita fenotípus megszerzését egy fehérszerűbb fenotípus javára. Sőt, in vitro és in vivo adataink azt mutatják, hogy az érett barna adipociták Bmp4-nek való kitettsége meghatározza a barna-fehér-szerű adipocita eltolódást. Végül be tudtuk mutatni, hogy a Bmp4 képes tompítani a „brite” adipocyták képződését is, amely a WAT-ban bizonyos körülmények között megjelenő barna adipocyták szubpopulációja. 28 Mindezen hatásoknak megfelelően azt tapasztaltuk, hogy BAT-ban a BMP4 szintje lényegesen alacsonyabb, mint a WAT-ban.