Kalcitriollal kezelt, enyhe krónikus vesebetegségben szenvedő betegek additív kalciumadagolásának hatása az FGF23 szintre: randomizált, nyílt címkés klinikai vizsgálat

Szerzői Han N, Hong SH, Kim YS, Kim DK, Kim IW, Ji E, Oh JM

Megkapta 2017. május 25

Közzétételre elfogadva 2017. június 28

Közzétett 2017. augusztus 14., 2017. évfolyam: 13 oldal 999–1007

Ellenőrizte a plágiumot Igen

Peer reviewer megjegyzések 2

A kiadványt jóváhagyó szerkesztő: Garry Walsh professzor

Nayoung Han, 1, * Su Hyun Hong, 1,2, * Yon Su Kim, 3 Dong Ki Kim, 3 In-Wha Kim, 1 Eunhee Ji, 4 Jung Mi Oh 1

1 Gyógyszerésztudományi Kutatóintézet, Gyógyszerészeti Főiskola, Szöuli Nemzeti Egyetem, Szöul, 2 Gyógyszerészeti Szabványosítási Osztály, Kábítószer-kiértékelő Osztály, Országos Élelmiszer- és Gyógyszerbiztonsági Értékelő Intézet, Élelmiszer- és Kábítószer-biztonsági Minisztérium, Csungcsongbuk-do, 3 Nefrológiai osztály, Szöuli Nemzeti Egyetemi Kórház Belgyógyászati Klinika, Szöul, Gachon Egyetem, 4 Gyógyszerészeti Főiskola, Incheon, Koreai Köztársaság

* Ezek a szerzők egyformán járultak hozzá ehhez a munkához

Kulcsszavak: fibroblaszt növekedési faktor-23, D-vitamin hiány, kalcium-karbonát, kalcitriol, ásványi anyag és csont rendellenességek

A D-vitamin-hiány nagyon elterjedt krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél, súlyosbodhat veseelégtelenség esetén. 1 Köztudott, hogy maga a D-vitamin-hiány befolyásolja a kalcium-, a foszfor- és a csontanyagcserét, amelyet krónikus vesebetegségnek neveznek - ásványi anyag- és csontbetegség (CKD-MBD). 2 Ezenkívül a D-vitamin-hiány fokozott mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) szekrécióhoz, magas csontforgalomhoz és kardiovaszkuláris kockázatokhoz vezet. 3–5 Ebben a tekintetben a D-vitamin pótlása ajánlott a korai CKD-s betegek számára, hogy késleltessék a CKD-MBD progresszióját a megfelelő D-vitamin-szint fenntartásával. Ezekben a betegeknél a D-vitamin és a PTH szintjének monitorozása szükséges a D-vitamin kezelés hatékonyságának felméréséhez és a CKD-MBD progressziójának azonosításához. Mivel azonban a PTH a D-vitamin-kezelés után 3–6 hónappal változik, a 6 szérum PTH-szint nem lenne közvetlen mutatója a D-vitamin hatékonyságának. Ezenkívül a PTH szint változása kicsi a CKD kezdeti szakaszában, így a CKD-MBD előrehaladását nem csak PTH szint alapján lehet értékelni. Ezért új paraméterre van szükség a CKD-MBD értékeléséhez és előrejelzéséhez kissé csökkent vesefunkciójú betegeknél. 7

Feltételeztük, hogy az elemi kalciumnak figyelemre méltóan megnő a szérum FGF23 szintje, ha kalcitriollal D-vitamin analógként kezelik. Különösen az, hogy jelenleg nem világos, hogy az FGF23 és a PTH hogyan változik az MBD biomarkereként a korai CKD-s betegeknél, akik kalciumot és kalcitriolt adnak együtt. Ezért ennek a vizsgálatnak a célja az volt, hogy meghatározzuk a további kalciumkezelés hatását a kalcitriolt kapó betegek szérum FGF23 szintjének változására.

A vizsgálat megtervezése és a betegek

Ezt a vizsgálatot randomizált, párhuzamos csoportos, nyílt és egyközpontú vizsgálatként tervezték. 18–70 éves, CKD 3. stádiumú felnőtteket (30–60 ml/perc/1,73 m3 becsült glomeruláris szűrési sebességként [GFR] -ként határoztak meg) egy koreai felsőoktatási akadémiai kórház Nefrológiai Osztályáról toborozták. A kizárási kritériumok között szerepelt a kalcium-karbonát ismert allergiája; kalciumtartalmú foszfátkötők beadása a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül; hiperkalcémia (korrigált szérum kalciumszint> 10,5 mg/dl), hipofoszfatémia (szérumfoszfát ® Tab; Huons Co., Ltd., Szöul, Korea) napi 500 mg-os adagban háromszor étkezés közben 8 hétig, a másik csoport pedig nem kapott ilyen gyógyszer. Valamennyi beteget kalcitriollal (Bonky® Soft Cap; Yuyu Pharma Inc., Szöul, Korea) kezelték napi 0,25 μg-nál. Az adagokat a vizsgálat időtartama alatt egységesen tartották.

Adatgyűjtés és elemzés

2. ábra A szérum FGF23, kalcium, foszfát és PTH koncentrációinak átlagos változásai 8 hetes kezelés alatt két csoportban.
Megjegyzések: (A) Az átlagos szérum FGF23-szint (pg/ml) a kezelt csoportban 8 hét alatt. (B) A szérum átlagos kalciumszintje (mg/dl) a kezelt csoportban 8 hét alatt. (C) A szérum átlagos foszforszintje (mg/dl) a kezelt csoportban 8 hét alatt. (D) Az átlagos szérum intakt PTH szint (pg/ml) a kezelt csoportban 8 hét alatt. * P a Spearman-féle korrelációs együttható eredményei. b Pearson korrelációs együttható eredményei.
Rövidítések: FGF23, fibroblaszt növekedési faktor 23; PTH, mellékpajzsmirigy hormon.

A vizsgálat időtartama alatt nem figyeltünk meg olyan laboratóriumi rendellenességeket, mint a hiperkalcémia vagy a hipofoszfatémia. A nemkívánatos események esetében csak egy enyhe gyomor-bélrendszeri kellemetlenségről számoltak be a kalcitriol önmagában. Nem voltak súlyos nemkívánatos események.

Véletlenszerű vizsgálatot végeztünk annak érdekében, hogy megbecsüljük a további kalciumkezelés hatását a szérum FGF23 szintjére CKD-MBD betegeknél, akik kalcium-karbonát és kalcitriol kombinált kezelésben részesültek. A vizsgálati időszak alatt a kalcium és a kalcitriol kombinációval kezelt csoport szignifikáns növekedést mutatott mind a szérum FGF23, mind a kalcium szintben, összehasonlítva a csak a kalcitriol kezeléssel kezelt csoporttal. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a további kalcium-karbonát a szérum FGF23-szintjének felszabályozását eredményezheti, ha foszfor-kötőanyagként inkább kalcium-kiegészítőként működik.

Másodszor, a kalcium beadása önmagában a keringő FGF23 növekedését idézheti elő, függetlenül a D-vitamintól. Vervloet és munkatársai 36 arról számoltak be, hogy a magas szérum FGF23-szint emelkedik az étrendi magas kalciumbevitel során, míg a PTH és az 1,25 (OH) 2D szintje egyaránt csökkentek. Kobayashi és mtsai 37 arról számoltak be, hogy a kalcium-kiegészítés a D-vitamin-koncentrációtól függetlenül jelentősen növelheti az FGF23 mRNS-bőségét a D-vitamin-receptor null egerek alkalmazásával. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a szérum kalcium pozitív és szignifikáns korrelációt mutat az FGF23 szinttel. Hasonlóképpen, a magas PTH- és 1,25 (OH) 2D-szintek ellenére is csökken a szérum FGF23 szintje hipokalcémiás állapotban. 38 Mint azonban korábban megjegyeztük, az FGF23 nem emelkedett szignifikánsan a kalcium-acetát alkalmazásával végzett vizsgálatokban. Ennek oka valószínűleg a kalcium-acetátban található elemi kalcium alacsony mennyisége volt. A kalcium-acetát kevesebb elemi kalciumot tartalmaz, mint a kalcium-karbonát (25%, illetve 40%), 6 bár foszfátkötő képessége kiváló, mint a kalcium-karbonáté. Így a kalcium-karbonát kalciumtartalma kiegyenlíthette a foszforkötés hatását, ami a szérum FGF23 szintjének nagyobb növekedését eredményezte.

Végül tanulmányunkban a kalcitriol és a kalcium-karbonát kombinált alkalmazását követően a szérum FGF23 szintjének jelentős növekedése tükrözheti, hogy a D-vitamin megkönnyítheti a kalcium felszívódását. Amint azt korábban leírtuk, ha a kalcitriolt kalciummal kombinálják, elősegíti a kalciumfelvételt a gyomor-bél traktusban, ami megemelkedik a vér kalciumszintjében. Ezeket az eredményeket tanulmányunkban is megfigyelték, amelyben a szérum kalciumszint 8 hét után szignifikánsan megemelkedett a kombinált kezelési csoportban. A kalcium stimuláló hatását tovább fokozta a D-vitamin analóg. Ez következésképpen arra utal, hogy a megnövekedett FGF23 szint miatt a káros hatások kockázata nagyobb lehet.

Eközben a kalcium- és az FGF23-szint ezen változásai ellenére nem figyeltünk meg szignifikáns változást a foszfor vagy a PTH szérumszintjében. Korábbi tanulmány kimutatta, hogy a D-vitamin elnyomhatja a PTH-t közvetlenül a mellékpajzsmirigyben. Vizsgálatunkban azonban csak a kombinált kezelési csoport csökkentette a szérum PTH szintjét a kiindulási értékhez képest a csak kalcitriol-csoporthoz képest, bár statisztikailag nem szignifikáns. Úgy tűnik, hogy a D-vitamin és a kalcium kombinációja a kalciumkoncentráció növelésével közvetlenül vagy közvetve elnyomja a PTH-t. A szérum foszforkoncentráció egyik csoportban sem változott szignifikánsan a vizsgálati periódus alatt. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a D-vitamin-analóg FGF23-ra gyakorolt hatásait valószínűleg nem a szérum foszfor- vagy PTH-szintjének változásai közvetítik. Sokkal inkább közvetítheti őket a korai CKD-s betegek szérum kalciumszintje. Mivel a kalcium közvetlenül a mellékpajzsmirigyek kalcium-érzékelő receptorára hat, gátolva a PTH szekrécióját, 41 megemelkedett kalcium gátolhatja a PTH szekrécióját. Ezért fontosabb a szérum FGF23-szintjének és a foszfor-, D-vitamin- vagy PTH-állapot szérumszintjének figyelése a D-vitamin és a kalcium kezelés alatt álló betegeknél.

A kalcitriol-kezelés további kalcium-karbonáttal nagyobb hatást gyakorolt a szérum FGF23 szintjének változásaira, mint önmagában a kalcitriol. Ennek oka lehet a kalcium-karbonát és a kalcitriol közötti szinergetikus hatás a bél kalcium felszívódásának fokozásával. Eredményeink szerint fontos, hogy rendszeresen ellenőrizzék a szérum kalcium- és FGF23-szintet azoknál a betegeknél, akiknél a kalcium-karbonát és kalcitriol kombinált kezelése miatt fokozott a kalcium felszívódás kockázata, még akkor is, ha a szérum foszforszintje a normál tartományon belül van.

Ezt a munkát a Koreai Nemzeti Kutatási Alapítvány (NRF) támogatása támogatta, amelyet a koreai kormány (MEST; NRF-2009-0081414) és a Tudományos, ICT és Jövőtervezési Minisztérium (NRF-2014M3C1B3064644) finanszírozott, valamint a BK21. Plusz program. A Yuyu Pharma Inc. szállította a Bonky Soft kapszulákat, de egyébként nem volt szerepe az eredmények tervezésében, elemzésében vagy értelmezésében, vagy a kézirat megírásában.

A szerzők nem számoltak be összeférhetetlenségről ebben a munkában.

Vaziri ND, Hollander D, Hung EK, Vo M, Dadufalza L. A D3-vitamin bélfelszívódásának zavara azotémiás patkányokban. Am J Clin Nutr. 1983; 37 (3): 403–406.

Moe S, Drueke T, Cunningham J és mtsai. A vese osteodystrophia meghatározása, értékelése és osztályozása: a vesebetegség helyzetének megállapítása: a globális eredmények javítása (KDIGO). Vese Int. 2006; 69 (11): 1945–1953.

Berndt TJ, Schiavi S, Kumar R. „Foszfatoninok” és a foszfor homeosztázisának szabályozása. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289 (6): F1170 – F1182.

Ritz E, Gross ML, Dikow R. A kalcium-foszfor rendellenességek szerepe a veseelégtelenség progressziójában. Vese Int Suppl. 2005; 99: S66 – S70.

Mehrotra R, Kermah DA, Salusky IB és mtsai. Krónikus vesebetegség, hypovitaminosis D és mortalitás az Egyesült Államokban. Vese Int. 2009; 76 (9): 977–983.

Országos Vese Alapítvány. K/DOQI klinikai gyakorlati útmutató a csontanyagcseréhez és a betegséghez krónikus vesebetegségben. Am J Vese Dis. 2003; 42 (4 kiegészítő 3): S1 – S201.

Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG és mtsai. A PTH és az FGF23 korai kontrollja normofoszfatémiás CKD-s betegeknél: új célpont a CKD-MBD terápiában? Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5 (2): 286–291.

Evenepoel P, Meijers B, Viaene L és mtsai. Fibroblaszt-23 növekedési faktor korai krónikus vesebetegségben: további támogatás a foszfátközpontú paradigma mellett a másodlagos hiperparatireoidizmus patogenezisében. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5 (7): 1268–1276.

Hu P, Xuan Q, Hu B, Lu L, Wang J, Qin YH. A fibroblaszt-23 növekedési faktor segít megmagyarázni a D-vitamin kétfázisú kardiovaszkuláris hatásait krónikus vesebetegség esetén. Int J Biol Sci. 2012; 8 (5): 663–671.

Mathew JS, Sachs MC, Katz R és mtsai. A fibroblaszt növekedési faktor-23 és az előforduló pitvarfibrilláció: az ateroszklerózis (MESA) többnemzetiségű vizsgálata és a kardiovaszkuláris egészségügyi vizsgálat (CHS). Keringés. 2014; 130 (4): 298–307.

Kendrick J, Cheung AK, Kaufman JS és mtsai. Az FGF-23 halálhoz, kardiovaszkuláris eseményekhez és krónikus dialízis megindításához társul. J Am Soc Nephrol. 2011; 22 (10): 1913–1922.

Isakova T, Xie H, Yang W és mtsai. A 23. fibroblaszt növekedési faktor, valamint a mortalitás és a végstádiumú vesebetegség kockázata krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. JAMA. 2011; 305 (23): 2432–2439.

Liu S, Tang W, Zhou J és mtsai. A 23. fibroblaszt növekedési faktor a D-vitamin ellenszabályozó foszfaturikus hormonja. 2006; 17 (5): 1305–1315.

Wolf M. Frissítés a 23. fibroblaszt növekedési faktorról krónikus vesebetegségben. Vese Int. 2012; 82 (7): 737–747.

Haussler MR, Whitfield GK, Kaneko I és mtsai. A D-vitamin szerepe az FGF23, klotho és foszfát csont-vese endokrin tengelyben. Rev Endocr Metab Disord. 2012; 13 (1): 57–69.

Fukagawa M, Kazama JJ. Vesével vagy anélkül: az FGF23 szerepe a CKD-ben. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20 (7): 1295–1298.

Shimada T, Yamazaki Y, Takahashi M és mtsai. A D-vitamin-független FGF23 hatások a foszfát- és D-vitamin-anyagcsere szabályozásában. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289 (5): F1088 – F1095.

Razzaque MS. Az FGF23-Klotho tengely: a foszfát homeosztázis endokrin szabályozása. Nat Rev Endocrinol. 2009; 5 (11): 611–619.

Gonzalez-Parra E, Gonzalez-Casaus ML, Galan A és mtsai. A lantán-karbonát csökkenti az FGF23-ot krónikus vesebetegségben, 3. stádiumú betegeknél. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26 (8): 2567–2571.

Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M és mtsai. A kalcium-acetát és a sevelamer összehasonlítása vaszkuláris funkcióval és fibroblaszt 23 növekedési faktorral CKD-s betegeknél: randomizált klinikai vizsgálat. Am J Vese Dis. 2012; 59 (2): 177–185.

Lin HH, Liou HH, Wu MS, Lin CY, Huang CC. A hosszú távú szevelamer kezelés csökkenti a szérum 23 fibroblaszt növekedési faktorát, a kroth hemodialízisben szenvedő betegeknél a szérum Klotho szintjének emelkedése kíséri. Nefrológia (Carlton). 2014; 19 (11): 672–678.

Block GA, Wheeler DC, Persky MS és mtsai. A foszfátkötők hatása mérsékelt CKD-ben. J Am Soc Nephrol. 2012; 23 (8): 1407–1415.

Soriano S, Ojeda R, Rodriguez M és mtsai. A foszfátkötők, a kalcium és a lantán-karbonát hatása az FGF23 szintre krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Clin Nephrol. 2013; 80 (1): 17–22.

Chang YM, Tsai SC, Shiao CC és mtsai. A lantán-karbonát és a kalcium-karbonát hatása a 23. fibroblaszt növekedési faktorra és a hepcidin szintre krónikus hemodialízisben szenvedő betegeknél. Clin Exp Nephrol. Epub 2016 december 7.

Levine BS, Kleeman CR, Felsenfeld AJ. Utazás a D-vitamin-rezisztens rickettől a vesefoszfát-transzport szabályozásáig. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4 (11): 1866–1877.

Barthel TK, Mathern DR, Whitfield GK és mtsai. 1,25-dihidroxi-D3-vitamin/VDR által közvetített FGF23 indukció, valamint más csontanabolikus és katabolikus gének transzkripciós szabályozása, amelyek összehangolják a foszfát- és kalcium-ásványi anyagcsere szabályozását. J szteroid Biochem Mol Biol. 2007; 103 (3–5): 381–388.

Quarles LD. Az FGF-23 csontvázszekréciója szabályozza a foszfát- és D-vitamin anyagcserét. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8 (5): 276–286.

Norman AW. Bél kalcium felszívódása: D-vitamin-hormon által közvetített adaptív válasz. Am J Clin Nutr. 1990; 51 (2): 290–300.

Wood RJ, Tchack L, Taparia S. 1,25-dihidroxi-D3-vitamin növeli a CaT1 epitheliális kalciumcsatorna expresszióját a Caco-2 humán bélsejtvonalban. BMC Physiol. 2001; 1: 11.

Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ, Seth T. D-vitamin és a bél kalcium felszívódása. Mol Cell Endocrinol. 2011; 347 (1–2): 25–29.

Zelinski JM, Sykes DE, Weiser MM. A D-vitamin hatása patkány bél plazma membrán CA-pump mRNS-re. Biochem Biophys Res Commun. 1991; 179 (2): 749–755.

Christakos S, Gabrielides C, Rhoten WB. D-vitamin-függő kalciumkötő fehérjék: kémia, eloszlás, funkcionális szempontok és molekuláris biológia. Endocr Rev. 1989; 10 (1): 3–26.

Burnett-Bowie SA, Leder BZ, Henao képviselő, Baldwin CM, Hayden DL, Finkelstein JS. Véletlenszerű vizsgálat az ergocalciferol beadásának a keringő FGF23-ra gyakorolt hatásainak értékelésére. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7 (4): 624–631.

Alvarez JA, Law J., Coakley KE és mtsai. A nagy dózisú kolekalciferol korai krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél csökkenti a mellékpajzsmirigy-hormont: kísérleti, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Am J Clin Nutr. 2012; 96 (3): 672–679.

Wesseling-Perry K, Pereira RC, Sahney S és mtsai. A kalcitriol és a doxercalciferol egyenértékűek a csontforgalom szabályozásában, a mellékpajzsmirigy-hormon elnyomásában és a fibroblaszt-23 növekedési faktor növelésében a másodlagos hiperparatiroidizmusban. Vese Int. 2011; 79 (1): 112–119.

Vervloet MG, van Ittersum FJ, Buttler RM, Heijboer AC, Blankenstein MA, Wee PM. Az étrendi foszfát- és kalciumbevitel hatása a 23 fibroblaszt növekedési faktorra. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6 (2): 383–389.

Kobayashi K, Imanishi Y, Miyauchi A és mtsai. A plazma 23 fibroblaszt növekedési faktor szabályozása kalciummal primer hyperparathyreosisban. Eur J Endocrinol. 2006; 154 (1): 93–99.

Rodriguez-Ortiz ME, Lopez I, Munoz-Castaneda JR és mtsai. A kalciumhiány csökkenti az FGF23 keringési szintjét. J Am Soc Nephrol. 2012; 23 (7): 1190–1197.

Mai ML, Emmett M, Sheikh MS, Santa Ana CA, Schiller L, Fordtran JS. Kalcium-acetát, hatékony foszforkötő veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Vese Int. 1989; 36 (4): 690–695.

El-Agroudy AE, El-Husseini AA, El-Sayed M, Ghoneim MA. A csontvesztés megelőzése vesetranszplantált betegeknél D-vitaminnal. J Am Soc Nephrol. 2003; 14 (11): 2975–2979.

Moe SM. Kalciumot, foszfort és magnéziumot érintő rendellenességek. Prim Care. 2008; 35 (2): 215–237, v – vi.

Ezt a művet a Dove Medical Press Limited kiadta és engedélyezte. A licenc teljes feltételei a https://www.dovepress.com/terms.php címen érhetők el, és tartalmazzák a Creative Commons Nevezd meg - Nem kereskedelmi (nem támogatott, v3.0) licencet. A munka elérésével elfogadja a Feltételeket. A mű nem kereskedelmi célú felhasználása a Dove Medical Press Limited további engedélye nélkül megengedett, feltéve, hogy a művet megfelelően tulajdonítják. A mű kereskedelmi felhasználására vonatkozó engedélyt a Feltételek 4.2 és 5. bekezdésében talál.

Az itt publikált cikkekben kifejtett vélemények a szerző (k) véleményét tükrözik, és nem feltétlenül tükrözik a Dove Medical Press Ltd. vagy annak bármely alkalmazottjának véleményét.

Annak érdekében, hogy weboldalunk látogatóinak és regisztrált felhasználóinknak az egyéni preferenciáiknak megfelelő szolgáltatást nyújtsunk, sütiket használunk a látogatói forgalom elemzésére és a tartalom személyre szabására. Az adatvédelmi irányelvek elolvasásával megismerheti a sütik használatát. A látogatóinkra és a regisztrált felhasználóinkra vonatkozó adatokat belső célokból és üzleti partnereinkkel történő információmegosztás céljából is megőrzünk. Az adatvédelmi irányelvek elolvasásával megismerheti, hogy milyen adatait őrizzük meg, hogyan dolgozzuk fel, kivel osztjuk meg őket, és az adatok törlésének jogáról.

Ha elfogadja a sütik használatát és az Adatvédelmi irányelvek tartalmát, kattintson az "Elfogadom" gombra.