Terhesség ketonémia és a magzati központi idegrendszer fejlődése

Agata Bronisz

1 Endokrinológiai és Diabetológiai Orvostudományi Kar, Ludwik Rydygier Collegium Medicum, Bydgoszcz, Nicolaus Copernicus Egyetem, Toruń, Skłodowskiej-Curie utca 9, 85-094 Bydgoszcz, Lengyelország

Mateusz Ozorowski

Magdalena Hagner-Derengowska

2 klinikai neuropszichológia, Egészségtudományi Kar, Ludwik Rydygier Collegium Medicum, Bydgoszcz, Nicolaus Copernicus Egyetem, Toruń, Skłodowskiej-Curie utca 9, 85-094 Bydgoszcz, Lengyelország

Absztrakt

A glükóz az emberi agy fő energiaforrása, amely viszont keton testeket használ fel az energiahiány kiegészítéseként a glükóz sejtek hiányában. A terhességi diabétesz által bonyolult terhesség a ketonemia kialakulásának jelentősen megnövekedett kockázatával járó állapot. A rendelkezésre álló adatok a ketonok központi idegrendszerre gyakorolt változó hatását bizonyítják a magzati élet során és felnőtteknél is. A ketontestek szabadon áthaladnak a placentán. Hatással lehetnek a magzat növekedésére és a szervkárosodás kialakulására, különösen a központi idegrendszerre. A diabétesz szövetségek jelenlegi ajánlásában foglaltaknak megfelelően a kezelőorvosnak nem kötelező rutinvizsgálatot végeznie a ketontestekről a terhesség alatt történő cukorbetegség kezelése során. Ez a cikk szakirodalmi áttekintés a ketonok központi idegrendszerre gyakorolt hatásáról, és kísérlet arra, hogy vitát indítson arról, hogy fontolóra kell-e venni a ketonémia értékelését a cukorbeteg terhes nők szokásos ellátási csomagjában, és meg kell-e kezdeni néhány kutatást a magzatra gyakorolt hatásának magyarázatáról. fejlődés.

1. Ketogenezis

A β-hidroxi-butirát, az acetoacetát és az aceton-ketonok az oxidáció, elsősorban a zsírsavak közbenső metabolitjai. Egyes ketogén aminosavaknak nevezett aminosavak más kiindulási anyagként működhetnek a fentiek előállításában. Fenilalanin, izoleucin, leucin, lizin, triptofán és tirozin sorolhatók közéjük [1]. A ketonszintézis főleg a májban, a hepatociták mitokondriális mátrixában megy végbe, és hormonálisan szabályozott. A lipolízist stimuláló hormonok (glükagon, epinefrin, noradrenalin, adrenokortikotrop hormon, pajzsmirigy-stimuláló hormon és növekedési hormon, vazopresszin, ösztradiol és tesztoszteron), amelyek megnövelik a szabad zsírsavak (FFA) - a keton testgyártás kiindulási anyagai - vérkoncentrációját ketonképződés. A glükagon az első hormon, amely stimulálja az FFA felszabadulását a zsírszövetből, és az éhezés kezdetén növekszik moláris aránya az inzulinhoz [2]. Az inzulin viszont gátolja a lipolízist és csökkenti a ketonszintézist [3–5].

Az erek mentén a zsírszövetből felszabaduló FFA eljut a májba, és átjut a hepatocita citoplazmába, ahol viszont koenzimmel A konjugálódik, ami acil-koenzim A (acil-CoA) képződését eredményezi, amely a mitokondriális mátrixba jut át. a karnitin transzporter részvétele. A transzport intenzitását a nukleáris peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorok (PPAR) aktivációjának hatása váltja ki. Alfa-izoformáik (PPARa) aktiválása többek között az I. és II. Palmitoil-transzferázokat kódoló gének expressziójának növekedését okozza, amelyek enzimek, amelyek felelősek az amino-acil-CoA citoplazmából a mitokondriumba történő szállításáért [4, 6–8]. A mitokondriumokban a β-oxidáció folyamán az acil-CoA számos acetil-CoA molekulává oxidálódik, amelyek felhasználhatók a Krebs-ciklusban. A Krebs-ciklus eléréséhez az acetil-CoA-nak oxalacetátra van szüksége, amelynek koncentrációja csökken, ha szénhidrát nem áll rendelkezésre. A Krebs-ciklusban nem metabolizált acetil-CoA felesleg nem használható visszacsatolt glükóztermelésre [2]. Szekvenciálisan metabolizálódik 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA-vá, majd acetoacetáttá (1. ábra) [9].

Mitokondriumban az acetoacetát β-hidroxi-butiráttá alakul a D (-) - 3-hidroxi-butirát-dehidrogenáz hatására, amely a nikotinamid-adenin-dinukleotidtól (NAD) függ. Mindkét vegyület aránya fiziológiai körülmények között egyenlő, és az előbb említett enzim átalakítja a két vegyületet egymásba, miközben a mitokondrium belsejében található oxidrezukciós egyensúlytól függ [1]. Glükózhiányos állapotokban, amikor a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH) redukált formája dominál, a reakció elmozdulást mutat a β-hidroxi-butirát képződése felé [9–11]. Ezekben az állapotokban a β-hidroxi-butirát és az acetoacetát aránya a vérben 3: 1 és 10: 1 között mozog. Ezenkívül az acetoacetát spontán (nem enzimatikus) és irreverzibilis reakció következtében acetonná alakul [12]. A savas vegyületekként működő ketonok megkötik a vér bikarbonátjait és hozzájárulnak a szérum pH-értékének csökkenéséhez [2].

1.1. A keton testek mint alternatív energiaforrás

Az FFA a test energia fő szubsztrátjává válik az intracelluláris glükózhiányként leírt állapotban. Az FFA-ból képződött ketontestek a szervek és szövetek fő energiaforrásává válnak. Az acetoacetát és a β-hidroxi-butirát mint vizes oldatokban oldódó anyagok könnyen szállíthatók a májból a perifériás szövetekbe, mivel ehhez nem szükséges albumin vagy lipoprotein [2]. A ketonok a szállítószalagos monokarbonsavakon (MCT (monokarbonsav transzporterek)) átjutnak az idegsejtekbe és a glia sejtekbe. Ennek a folyamatnak az izoformja az 1. izoform, amely asztrocitákban, oligodendrocitákban és endothel sejtekben helyezkedik el [13]. A megcélzott sejtekben az acetoacetát két acetil-CoA molekulává alakul vissza, amelyek bekerülnek a Krebs-ciklusba (2. ábra). Az e folyamatért felelős enzim - ketoacil-koenzim transzferáz - nincs jelen a máj mitokondriumában; ezért a ketonok nem lehetnek energiaforrások a hepatocitákban [2]. A β-hidroxi-butirát viszont inkább „tartalékerő” -ként működik, amely megköveteli átalakítását acetoacetáttá a fent leírt β-hidroxi-butirát-dehidrogenáz részvételével [1, 12].

A keton testek szöveti felhasználása.

A fiziológiai körülmények között megnövekedett ketogenezis nemcsak éhgyomri állapotban figyelhető meg, hanem az energiatartalmú étrend során, amely magas zsír- és alacsony szénhidráttartalmat tartalmaz, valamint testgyakorlás után, terhesség alatt és az újszülött korában. Kóros állapotokban a ketontestek fokozott szintézise gyakran fordul elő alkoholos betegségben és kontrollálatlan cukorbetegségben [12, 14–16]. A ketonok fontos létfontosságú szervekben metabolizálódnak, mint például az agy, a szív és a vesék. Energiaanyagok a vázizmok számára is. Mégis, amint azt a fentiekben leírtuk, a máj nem képes használni őket energiaforrásként [1, 17].

A ketonok fontos szerepet töltenek be a központi idegrendszerben (CNS), ahol az intracelluláris glükózhiányos állapotokban az egyetlen energiaforrássá válnak, mivel szabadon átmennek a vér/agy gáton, míg az FFA nem [2]. Az állatmodellben Blázquez és mtsai. bebizonyította, hogy a központi idegrendszerben a ketonok nemcsak a máj szintéziséből származnak, hanem az asztrociták is, amelyek szabályozzák az agy glükóz metabolizmusát, képesek ketonok előállítására [18]. A fent említett β-hidroxi-butirát és acetoacetát energia szubsztrát sejtek. Stenerson és mtsai. bebizonyította, hogy a β-hidroxi-butirát és a laktát az agy bazális ganglionjaiban felhalmozódik ketoacidosisos gyermekek körében [19]. Az aceton korlátozott használata a sejten keresztül annak fizikai tulajdonságaiból adódik. Az acetont nagy illékonyságának köszönhetően eltávolítja a kilélegzett levegőből és a vizeletből [1, 11, 20].

1.2. Keton testcsere a terhes nők körében

A ketonok szabadon áthaladnak a placentán, és a magzat is energiaforrásként felhasználhatják őket [1, 28]. Seccombe és mtsai. vemhes patkányoknak radioizotóppal jelölt β-hidroxi-butirátot adott a femorális vénán keresztül, és bebizonyította, hogy ezt az izotópot már öt perc elteltével kimutatták a magzati plazmában. A jelölt β-hidroxi-butirátból származó szénatomok jelen voltak aciloglicerinekben, foszfolipidekben és koleszterinben [29].

2. Ketonok és a központi idegrendszer

Az állatokon végzett megfigyelési és kísérleti vizsgálatok azt mutatták, hogy a központi idegrendszerben található ketontestek nemcsak energiaforrások, hanem hatással vannak működésére is. Mégis, a ketonok központi idegrendszerre gyakorolt hatásának mértékét és mechanizmusát még nem teljesen értették. A ketonémia hatása a központi idegrendszer ingerlékenységére dokumentálva van. A keto diéta hatékony rohamként történő alkalmazásának első klinikai leírása a XX. Század elejére nyúlik vissza. Ezt a módszert, amelyet a difenilhidantoin bevitele után az epilepszia kezelésére visszavontak, a 90-es évek végén kábítószer-rezisztens rohamok esetén alternatív módként ismét alkalmazták. Hatékonysága nincs összefüggésben a szérum ketonszintjével [30]. Néhány jelentés a ketontestek Huntington-kórban kifejtett jótékony hatásairól is megtalálható [7].

Számos elmélet magyarázza a ketonok központi idegrendszer működésére gyakorolt hatásának mechanizmusait. Egyikük szerint a keton anyagcsere fokozza az andenozyno-5′-trifoszfát (ATP) szintézisét a mitokondriumokban. A sejtekben megnövekedett energiatartalékok glikolízissel csökkentik az ATP termelését. A glikolízis enzimek a membránfehérjékhez kapcsolódnak. A sejtmembránban elhelyezkedő ATP-rekeszek csökkentéséhez vezet. Ez a helyzet csökkentheti az ATP-függő szivattyúk aktivitását a membráncsatornákban, ami hozzájárulhat a sejtmembránok stabilizálásához és befolyásolhatja a neuronaktivitást [31].

Egy másik elmélet szerint az acetoacetát közvetlenül gátolja a vaszkuláris glutamát transzporter aktivitását a hippokampus szinaptikus vezikuláiban, amelyek felelősek ennek a fontos neurotranszmitternek a szinaptikus transzportjáért. Az acetoacetátnak nincs gátló hatása a különböző neurotranszmitterek transzportjára - a gamma-aminosavsavra (GABA). Kimutatták azonban, hogy a keto diéta gátolja a substantia nigra pars reticulata aktivitását, ahol a fő GABAerg neuronok találhatók. Egy másik hipotézis szerint a ketonok stimulálják a GABA szintézist, amely az agy gerjesztésének gátló neurotranszmittere [31]. Beszámoltak arról, hogy a β-hidroxi-butirát nem mutat leírt gátló hatást.

Egy másik elmélet magyarázza a substantia nigra gátlását az ATP-függő membráncsatorna G-fehérjéjével, amely a GABA receptorokkal vagy az A1 adenozin receptorokkal társul. Az adenozin az A1 receptor révén csökkenti a neuron aktivitását. A ketogén étrend fokozott adenozinszintet okoz, amely eltűnik a szénhidrátok fogyasztása után. Figyelembe vették azt az elképzelést is, amely szerint a glükózhiánynak nagyobb jelentősége lehet a neurocita működésében, mint a ketonaktivitásnak [31].

Glaser és mtsai. összehasonlította a hiperglikémia és a ketonémia hatását a patkányok hat kéregterületének és két striatummag területének működésére. A szerzők mindkét állapotban három paramétert értékeltek: az agy vízeloszlása, az agyi véráramlás és a kiválasztott sejtes metabolitok, köztük a nagy energiájú vegyületek tartalma mágneses rezonancia spektroszkópiával. Jelentősen csökkent agyi véráramlás, megváltozott vízeloszlás az agykéregben és a ketózisban, valamint csökkent magas energiájú vegyületek tartalma mind a hiperglikémia, mind a ketonémia esetében. A szerzők azt is javasolják, hogy az inzulinhiány és az alacsony IGF-1 alacsony szintje, kivéve magukat a ketonokat, az agyi véráramlás csökkentésére [34].

2.1. A ketonok és a magzati központi idegrendszer

Vannak olyan vizsgálatok is, amelyek összefüggést javasolnak a terhes nők ketonémiája és a mentális gyermekek fejlődése között. A NEJM-ben 1991-ben publikálták a 223 terhes nőt (35 egészséges, 89 pregesztációs cukorbetegségben szenvedő és 99 terhességi cukorbetegségben) folytatott tanulmányt. Β-hidroxi-butirát és FFA plazmaszint, valamint vizelet-aceton terhesség alatt anyáknál és az utódok intelligencia hányadosa 2 éves, valamint 3 és 5 év közöttieket értékeltünk. Megállapították, hogy a magasabb β-hidroxi-butirát- és FFA-koncentrációjú anyák gyermekei alacsonyabb szintű intelligenciát mutattak. Nem volt ilyen kapcsolat az acetonuriával [36].

Az állatmodellben a születés utáni ketogén étrend fenntartása a diabéteszes ketoacidózis kockázatával társult, főleg az első három hétben, és ez az utódok további növekedésének lelassulását eredményezte [37]. Másrészt felnőttként fokozott fizikai aktivitás és csökkent szorongásra és depresszióra való hajlam jellemezte őket. Javasoljuk, hogy a ketonszint befolyásolja a szorongás és depresszió folyamataiban részt vevő neurotranszmitterekként szolgáló dopamin és szerotonin metabolitokat. Nem zárható ki, hogy ezek az anatómiai agyi változások, melyeket a magzati életben megemelkedett ketonszint okoz, magatartási problémákat okozhatnak a későbbi életben is. A ketogén étrend hatásainak hosszú távú vizsgálata a patkányok és az emberek memória- és egyéb kognitív funkcióinak lehetséges káros hatásait sugallja [34].

A szénhidrát rendellenességek manapság a terhesség leggyakoribb szövődményei. A Nemzetközi Diabetes Szövetség atlaszának 2017-es adatai szerint a terhes nők még 16,2% -a is tapasztalja ezeket a rendellenességeket. 75–90% -a döntő többségben terhességi cukorbetegség [38]. A szénhidrát-rendellenességek magzati fejlődésre gyakorolt hatásairól rendelkezésre álló adatok ellentmondásos információkat szolgáltatnak. A probléma első metaanalízisét 2015-ben tették közzé - 12 kutatást minősítettek (egyik sem volt randomizált klinikai vizsgálat); Ebből 9 prospektív kohorszos vizsgálat, és közülük 2 retrospektív vizsgálat volt. Bár a szerzők hangsúlyozzák az eredmények magas heterogenitását, bebizonyosodott, hogy az anya szénhidrát-rendellenességei hátrányosan befolyásolhatják az utód fejlődését. Megállapították, hogy az 1-2 éves gyermekeket 41% -kal alacsonyabb mentális fejlődéssel, 31% -kal rosszabb pszichomotoros fejlettséggel, és akár 78% -kal alacsonyabb IQ-rátával jellemezték fiziológiás terhességi társaikhoz képest [39].

Az ilyen megfigyelések ellenére a lengyel, a brit vagy az amerikai diabétesz szövetség nem tekinti a ketonszabályozást rutinszerű ajánlásnak terhességi cukorbetegségben.

3. Ketonkontroll cukorbetegeknél

A ketontestek szabályozására alkalmazott módszerek alkalmazhatók az önellenőrzés során. Csíkos tesztekkel határozzák meg a vizeletben lévő ketonokat, vagy mérik a β-hidroxi-butirát koncentrációját a kapilláris vérben.

Ez az értékelés úgynevezett ketométerekkel végezhető el. Az Abbott Precision Xceed Pro® készüléket az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) hagyta jóvá, mint otthoni és kórházi β-hidroxi-butirát szint mérésére szolgáló eszközt. Ez az eszköz fel tudja mérni a β-hidroxi-butirát vérkoncentrációját 0 és 8 mmol/l között. A vizsgálat magában foglalja a vércsepp alkalmazását az eszközbe helyezett egyszer használatos csíkokra. A csík β-hidroxi-butirát-dehidrogenáz enzimmel telített. Ennek az enzimnek köszönhetően a β-hidroxi-butirát átalakul acetoacetáttá, amely a NAD-ot egyidejűleg NADH-vá redukálja. A reakció során villamos áram áramlik, amelynek értéke arányos a β-hidroxi-butirát vérkoncentrációjával.

A nem megfelelően gyűjtött vérminta befolyásolhatja ezeket az eredményeket. Ezért az artériás vért, újszülött vért, plazmát és szérumot nem szabad használni. Ezenkívül a hematokrit szintnek 30% és 70% között kell lennie a mérés pontos elvégzése érdekében. Különös óvatossággal kell eljárni a súlyosan dehidratált, súlyos hipotenzióban, sokkban vagy hyperosmoláris hiperglikémiás szindrómában szenvedő betegeknél is [11, 47]. Jelenleg a Brit Klinikai Diabetológusok Szövetsége a β-hidroxi-butirát vérkoncentrációjának meghatározását határozza meg a diabéteszes ketoacidózis kezelésére adott válasz monitorozásának legjobb módjaként [48]. Mégis, az Amerikai Diabétesz Szövetség és a Lengyel Diabétesz Szövetség nem támogatja ezen módszerek egyikét sem [49, 50].

Terhességben, amelyet a cukorbetegség bonyolít, az egészséges terhes nőkhöz képest jelentős ketonszint-növekedéssel számolnak be. A jelenlegi diabéteszes társulási irányelvek nem javasolják a keton rutin értékelését cukorbeteg terhes nőknél. Úgy gondoljuk, hogy a cikkben leírt információk indokolják a probléma megbeszélésének megkezdését.

Közzététel

A kéziratot a Bydgoszcz-i Collegium Medicumban, a toruńi Nicolaus Copernicus Egyetemen végzett munka részeként készítették el.