Testzsír és rák - az IARC munkacsoport nézőpontja

Az IARC Kézikönyv Munkacsoport tagjai között van Graham Colditz, elnök; Annie S. Anderson, Ronald A. Herbert, Rudolf Kaaks és Henry J. Thompson alcsoportelnökök; Jennifer L. Baker, João Breda, Tim Byers, Margot P. Cleary, Mariachiara Di Cesare, Susan M. Gapstur, Marc Gunter, Stephen D. Hursting, Michael Leitzmann, Jennifer Ligibel, Andrew Renehan, Isabelle Romieu, Isao Shimokawa, Cornelia M Ulrich, Kaitlin Wade és Elisabete Weiderpass.

Bevezetés

A franciaországi Lyonban található Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) 2016 áprilisában munkacsoportot hívott össze, hogy újraértékelje a testsúlykontroll megelőző hatásait a rák kockázatára. (Az IARC kézikönyvek 16. kötete munkacsoportjának tagjai a cikk végén vannak felsorolva; a tagságokat a Kiegészítő Függelék tartalmazza, amely a cikk teljes szövegével elérhető a NEJM.org oldalon.) A túlsúly és az elhízás a testzsír rendellenes vagy túlzott felhalmozódása, amely kockázatot jelent az egészségre. A testtömeg-index (BMI, a súly kilogrammban osztva a magasság négyzetével, méterben) jó alapul szolgál a test teljes zsírtartalmának felmérésére. A felnőttek körében a túlsúly 25,0–29,9 BMI, az elhízás pedig 30 vagy annál nagyobb BMI. 1 Az elhízás tovább osztható 1. osztályba (BMI, 30.0-34.9), 2. osztályba (BMI, 35.0-39.9) és 3. osztályba (BMI, ≥40.0) (1. táblázat).

Becslések szerint világszerte 2014-ben 640 millió felnőtt (1975 óta 6-szoros növekedés), 2013-ban pedig 110 millió gyermek és serdülő (1980 óta 2-szeres növekedés) elhízott. Az elhízás becsült korosztályos prevalenciája 2014-ben a férfiaknál 10,8%, a nőknél 14,9%, a gyermekeknél 2 és 5,0% volt, 3 és világszerte több ember van túlsúlyos vagy elhízott, mint alulsúlyos.

2013-ban becslések szerint világszerte 4,5 millió halálesetet okozott a túlsúly és az elhízás; a legutóbbi becslések alapján az elhízással összefüggő rákterhelés Észak-Amerikában, Európában és a Közel-Keleten a nők körében a rákterhelés 9% -át teszi ki. 4 A test zsírtartalmát és a súlygyarapodást az egész életen át nagyrészt módosítható kockázati tényezők határozzák meg, például a túlzott energiafogyasztás (étel és ital) és (kisebb mértékben) a fizikai inaktivitás, amelyek az elhízási járvány fő mozgatórugói. 2002-ben az előző IARC munkacsoport arra a következtetésre jutott, hogy elegendő bizonyíték áll rendelkezésre a vastagbél, a nyelőcső (adenokarcinóma), a vese (vese-sejt), az emlő (posztmenopauza) és a korpusz esetében a súlygyarapodás elkerülésének rákmegelőző hatására. méh. 5.

Epidemiológiai vizsgálatok

A jelenlegi újraértékeléshez az általunk áttekintett több mint 1000 epidemiológiai vizsgálat többsége megfigyelési tanulmány volt a rák kockázatával és a test túlzott zsírtartalmával kapcsolatban, mivel a súlycsökkentő vagy súlykontrollos beavatkozásokról szóló tanulmányok, beleértve a klinikai vizsgálatokat is, ritkák voltak. Következésképpen az értékelések a túlzott testzsírhoz kapcsolódó megnövekedett kockázatokon alapultak, nem pedig a megelőző beavatkozásokhoz kapcsolódó csökkent kockázatokon. A legtöbb tanulmány kockázati becsléseket szolgáltatott a felnőttek BMI-jére vonatkozóan, míg egyesek becsülték a BMI-t vagy a test alakját gyermekkorban vagy serdülőkorban, a BMI vagy a súly időbeli változását, vagy az adipozitás egyéb mutatóit, például a derék kerületét. Amikor a megfigyelési vizsgálatok megfelelő metaanalízise rendelkezésre állt, a relatív kockázat becsléseit is figyelembe vettük. A legtöbb relatív kockázatot a 18,5-24,9 BMI-hez viszonyítva nyújtják.

2. táblázat.

2. táblázat: A felesleges testzsír hiányának rákmegelőző hatásának bizonyítékai a rák helye vagy típusa szerint.

Ezen adatok alapján a „túlzott testzsír” attribútumnak neveztük el, és megerősítettük, hogy a túlzott testzsír hiánya csökkenti a rák kockázatát a korábban azonosított szervi helyeken (2. táblázat). Ezenkívül további nyolc rákot azonosítottunk, amelyek esetében ma már elegendő bizonyíték van arra, hogy a testzsír hiánya csökkenti a rák kockázatát, ideértve a gyomor kardia, a máj, az epehólyag, a hasnyálmirigy, a petefészek és a pajzsmirigy rákjait, valamint a myeloma multiplexet és meningioma. (Az értékelési kritériumokról részletes információt az IARC rákmegelőzési kézikönyvek munkamenet-szakaszában talál: http://handbooks.iarc.fr/workingprocedures/index1.php.)

Számos tanulmányban pozitív összefüggéseket figyeltek meg a felnőtt BMI és a posztmenopauzás emlőrák között (relatív kockázat, körülbelül 1,1/5 BMI egység), 6 különösen az ösztrogén-receptor-pozitív daganatok esetében. A derék kerülete és a testtömeg-növekedés felnőttkorban pozitívan kapcsolódott a posztmenopauzás emlőrák kockázatához is. A premenopauzális emlőrák esetében következetes inverz összefüggéseket figyeltek meg a BMI és a kockázat között. 6 A derék kerülettel vagy a testtömeg-növekedéssel kapcsolatos összefüggésekre vonatkozó adatok azonban nem voltak következetesek. Ezeket a különbségeket továbbra sem magyarázzák teljes mértékben.

A BMI és az endometrium rák közötti összefüggés különösen hangsúlyos volt az 1-es típusú endometrium rák esetében. Erős dózis-válasz összefüggés volt, relatív kockázatokkal megközelítőleg 1,5 volt a túlsúly, 2,5 az 1. osztályú elhízás, 4,5 a 2. osztályú elhízás és 7,1 a 3. osztályú elhízás esetén. Szerény pozitív összefüggést figyeltek meg a hám petefészekrák esetében, 1,1 relatív kockázattal. 18 A mendeli randomizációt alkalmazó vizsgálatok eredményei összhangban voltak ezekkel a megállapításokkal. 19 A hormonpótló terápiában részesült nők körében a test túlzott zsírosságával való kapcsolat erőssége csökkent az endometrium rák esetében, 20 és a petefészekrák 18 vagy a menopauza utáni emlőrák esetében nem figyeltek meg összefüggést. 21

A mielóma multiplex esetében a rendelkezésre álló adatok pozitív összefüggéseket mutattak a felnőttek BMI-jével, relatív kockázata körülbelül 1,2 a túlsúly, 1,2 az 1. osztályú elhízás és 1,5 a 2. vagy 3. osztály elhízása esetén. 22 Számos kohorsz- vagy eset-kontroll vizsgálat alapján pozitív összefüggést figyeltek meg a BMI, valamint a meningioma 23 és a pajzsmirigyrák kockázata között. 24 A rákos helyeken kívül, amelyekre elegendő bizonyíték áll rendelkezésre, arra a következtetésre jutottunk, hogy korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre a túlzott testzsír és a fatális prosztatarák, a 25 diffúz nagy B-sejtes limfóma, a 26 és a férfi emlőrák közötti összefüggésre. 27.

Áttekintettük további nyolc olyan rák vizsgálatát, amelyek esetében korlátozott adatok, inkonzisztens eredmények vagy az összefüggésre utaló adatok hiányában az asszociáció bizonyítékát nem tartották megfelelőnek: tüdő-, nyelőcsőrák (laphámsejtes rák), gyomor noncardia, extrahepatikus epeutak, bőr (bőr melanoma), herék, húgyhólyag és agy vagy gerincvelő (glioma).

Ezenkívül megvizsgáltuk a gyermekkori BMI-re vonatkozó adatokat, a serdülőkorban és a fiatal felnőttkorban (≤25 éves korban) annak felmérésére, hogy ebben a korban a megnövekedett BMI összefügg-e a felnőttkori rákkal. Pozitív asszociációkról számoltak be számos olyan rák esetében, amelyekről ismert, hogy a felnőttek BMI-jének növekedése is összefüggésben áll, a posztmenopauzás emlőrák kivételével. Az asszociációk általában hasonlóak voltak a felnőtt BMI-vel, annak ellenére, hogy némi eltérés volt a nagyságrendben és a mintákban.

Értékeltük a test zsírtartalmának összefüggését a rák megismétlődése és a diagnózis utáni túlélés között, és figyelemre méltó eltéréseket állapítottunk meg a vizsgálat felépítésében, a test zsírtartalmának mérésében és időzítésében a rák diagnózisához viszonyítva. Nagy mennyiségű bizonyíték támasztotta alá az összefüggést a megnövekedett BMI közelében a rák diagnózisa idején és a csökkent túlélés között az emlőrákos betegeknél, míg más rákos megbetegedésekre ritkák és kevésbé következetesek voltak. Az egyik beavatkozási kísérlet, amelyben az alacsony zsírtartalmú diétás beavatkozás mérsékelt fogyáshoz vezetett, az emlőrák kiújulásának csökkenését eredményezte. 28.

A testsúlycsökkenés adatai, akár megfigyelési tanulmányokból 21, akár bariatrikus műtéten átesett betegek nyomon követéséből, 29 azt sugallták, hogy a szándékos fogyás csökkentheti a rák kockázatát, nevezetesen a mell- és az endometrium rák esetében. E tanulmányok számát és minőségét azonban elégtelennek ítélték meg a hivatalos értékeléshez.

Kísérleti állatok vizsgálata

Kísérleti állatokban számos modellt alkalmaztak az elhízás és a rák közötti összefüggés tanulmányozására a különböző szervi helyeken. Összességében az adatok azt mutatták, hogy a rágcsálók elhízása elősegíti a tumorgenezist és növeli az emlőmirigy, a vastagbél, a máj, a hasnyálmirigy, a prosztata (előrehaladott stádium) és a bőr rákos megbetegedéseinek életkor-specifikus előfordulását, valamint kisebb mértékben a leukémiát. . 30,31

Hasonlóképpen, számos rágcsáló-modellben végzett vizsgálatok nagy számban értékelték a kalória- vagy étrendi korlátozás összefüggéseit, amelyek korlátozzák a testtömeg-gyarapodást az ad libitum-mal táplált kontrollokhoz képest, valamint a tumor kialakulásának vagy progressziójának megakadályozását. Megállapítottuk, hogy a kísérleti állatokban elegendő bizonyíték áll rendelkezésre az emlőmirigy, a vastagbél, a máj, a hasnyálmirigy, a bőr és az agyalapi mirigy rákos megbetegedéseinek rákmegelőző hatására a testtömeg-növekedés kalória- vagy étrendi korlátozással történő korlátozására. Ezenkívül fordított összefüggést figyeltek meg a kalória- vagy étrendkorlátozás, valamint a prosztatarák, a limfóma és a leukémia között.

Mechanisztikus adatok

Megállapítottuk, hogy mely sejt- és molekuláris mechanizmusok, amelyekről ismert, hogy a karcinogenezis során megváltoztak, 32,33 okozhat okozati összefüggést az elhízással, és megvizsgáltuk az egyes mechanizmusok relevanciáját a rák egészére és a specifikus szervi helyekre nézve, ha elegendő adat állt rendelkezésre. Az elhízás jelentős anyagcsere- és endokrin rendellenességekkel jár, ideértve a nemi hormon anyagcseréjének változásait, az inzulin és inzulinszerű növekedési faktor (IGF) jelátvitelét, valamint az adipokineket vagy a gyulladásos utakat. 34,35 A nemi hormon anyagcseréjének és a krónikus gyulladásnak az elhízás – rák kapcsolat közvetítésében betöltött szerepére vonatkozó bizonyítékok erősek, az inzulin és az IGF jelátvitelének szerepe mérsékelt. Ezenkívül meggyőző bizonyítékok voltak arra vonatkozóan, hogy a szándékos testsúlycsökkentés pozitívan befolyásolja ezeket a mechanizmusokat. A rákkockázatra gyakorolt jótékony hatásokat - legalábbis részben - a sejtproliferáció és az apoptózis közötti egyensúly szabályozása közvetíti, ami a karcinogenezis 36 ismert meghatározó tényezője.

Értékelés és következtetések

A rendelkezésre álló adatok alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a túlzott testzsír hiánya csökkenti a legtöbb rák kockázatát. Ezenkívül a kísérleti állatokon végzett vizsgálatok áttekintése és a mechanisztikus adatok a szándékos fogyás ok-okozati rákmegelőző hatására utalnak, bár emberben még nem bizonyított bizonyíték.

Finanszírozás és közzétételek

Az IARC kézikönyvek 16. kötetét részben az American Cancer Society és a Betegségmegelőzési és Megelőzési Központok finanszírozták.

A szerzők által biztosított közzétételi űrlapok a cikk teljes szövegével elérhetők a NEJM.org oldalon.

Szerzői kapcsolatok

A Nemzetközi Rákkutatási Ügynökségtől, Lyon, Franciaország (B.L.-S., C.S., D.L., Y.G., K.S.); és a német rákkutató központ, Heidelberg (F.B.).

Kiegészítő anyag

Irodalomjegyzék (36)

1. Elhízás: a globális járvány megelőzése és kezelése: jelentés a WHO konzultációjáról. World Health Organ Tech Rep Ser 2000; 894: 1 - 253

2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). A felnőttek testtömegindexének alakulása 200 országban 1975 és 2014 között: 1698 népességalapú mérési vizsgálat összesített elemzése 19,2 millió résztvevővel. Lancet 2016; 387: 1377 - 1396

3. Ng M, Fleming T, Robinson M és mtsai. A túlsúly és az elhízás globális, regionális és országos előfordulása gyermekek és felnőttek körében 1980 és 2013 között: szisztematikus elemzés a globális betegségterhelésről szóló 2013. évi tanulmányhoz. Lancet 2014; 384: 766 - 781

4. Arnold M, Leitzmann M, Freisling H és mtsai. Elhízás és rák: a globális hatás frissítése. Cancer Epidemiol 2016; 41: 8 - 15

5. Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség. Az IARC rákmegelőzési kézikönyvei: súlykontroll és fizikai aktivitás. Vol. 6. Lyon, Franciaország: IARC Press, 2002

6. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Testtömeg-index és a rák előfordulása: a prospektív megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Lancet 2008; 371: 569 - 578

7. Ma Y, Yang Y, Wang F és mtsai. Elhízás és a vastagbélrák kockázata: a prospektív vizsgálatok szisztematikus áttekintése. PLoS One 2013; 8: e53916 - e53916

8. Chen Y, Liu L, Wang X és mtsai. Testtömeg-index és a gyomorrák kockázata: több mint tízmillió populáció meta-elemzése 24 prospektív vizsgálatból. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22: 1395 - 1408

9. Chen Y, Wang X, Wang J, Yan Z, Luo J. Túlsúly és az elsődleges májrák kockázata: a prospektív vizsgálatok frissített metaanalízise. Eur J Cancer 2012; 48: 2137 - 2145

10. Nemzetközi Rákkutatási Alap. Folyamatos frissítési projekt: étrend, táplálkozás, fizikai aktivitás és epehólyagrák. 2015 (http://www.wcrf.org/sites/default/files/Gallbladder-Cancer-2015-Report.pdf).

11. Genkinger JM, Spiegelman D, Anderson KE és mtsai. Az antropometriai tényezők és a hasnyálmirigyrák kockázatának 14 kohorszvizsgálatának összesített elemzése. Int J Cancer 2011; 129: 1708 - 1717

12. Wang F, Xu Y. Testtömeg-index és a vesesejtes rák kockázata: dózis-válasz metaanalízis a publikált kohorsz vizsgálatokból. Int J Cancer 2014; 135: 1673 - 1686

13. Hoyo C, Cook MB, Kamangar F és mtsai. Testtömegindex az oesophagealis és oesophagogastricus junction adenocarcinomák vonatkozásában: a Nemzetközi BEACON Konzorcium összesített elemzése. Int J Epidemiol 2012; 41: 1706 - 1718

14. Jee SH, Yun JE, Park EJ és mtsai. Testtömegindex és a rák kockázata koreai férfiaknál és nőknél. Int J Cancer 2008; 123: 1892 - 1896

15. Thrift AP, Gong J, Peters U és mtsai. A testtömeg-index és a vastag- és végbélrák kockázatának randomizált vizsgálata. A rák epidemiol biomarkerei 2015. előző; 24: 1024 - 1031

16. Thrift AP, Shaheen NJ, Gammon MD és mtsai. A nyelőcső adenokarcinóma és a Barrett-nyelőcső elhízása és kockázata: Mendeli randomizációs vizsgálat. J Natl Cancer Inst 2014; 106: dju252 - dju252

17. Setiawan VW, Yang HP, Pike MC és mtsai. I. és II. Típusú méhnyálkahártya-daganatok: különböző kockázati tényezők vannak? J Clin Oncol 2013; 31: 2607 - 2618

18. A petefészekrák epidemiológiai vizsgálataival foglalkozó együttműködő csoport. Petefészekrák és testméret: az egyes résztvevők meta-analízise 25 epidemológiai vizsgálatból 25 157 petefészekrákban szenvedő nő bevonásával történt. PLoS Med 2012; 9: e1001200 - e1001200

19. Nead KT, Sharp SJ, Thompson DJ és mtsai. Az inzulinémia és az endometrium rák közötti ok-okozati összefüggés bizonyítéka: Mendeli randomizációs elemzés. J Natl Cancer Inst 2015; 107: djv178 - djv178

20. Crosbie EJ, Zwahlen M, Kitchener HC, Egger M, Renehan AG. Testtömeg-index, hormonpótló terápia és endometrium rák kockázata: metaanalízis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 3119 - 3130

21. Eliassen AH, Colditz GA, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. A felnőttek testsúlyának változása és a posztmenopauzás emlőrák kockázata. JAMA 2006; 296: 193 - 201

22. Teras LR, Kitahara CM, Birmann BM és mtsai. Testméret és myeloma multiplex mortalitás: 20 prospektív vizsgálat összesített elemzése. Br J Haematol 2014; 166: 667 - 676

23. Niedermaier T, Behrens G, Schmid D, Schlecht I, Fischer B, Leitzmann MF. Testtömeg-index, fizikai aktivitás és a felnőttkori meningioma és glioma kockázata: metaanalízis. Neurology 2015; 85: 1342 - 1350

24. Kitahara CM, McCullough ML, Franceschi S és mtsai. Antropometriai tényezők és pajzsmirigyrák kockázata szövettani altípus szerint: 22 prospektív vizsgálat összesített elemzése. Pajzsmirigy 2016; 26: 306 - 318

25. Nemzetközi Rákkutatási Alap. Folyamatos frissítési projekt jelentés: étrend, táplálkozás, fizikai aktivitás és prosztatarák. 2014 (http://www.wcrf.org/sites/default/files/Prostate-Cancer-2014-Report.pdf).

26. Patel AV, Diver WR, Teras LR, Birmann BM, Gapstur SM. Testtömegindex, lymphoid daganatok magassága és kockázata az Egyesült Államok nagy kohorszában. Leuk Lymphoma 2013; 54: 1221 - 1227

27. Brinton LA, Cook MB, McCormack V és mtsai. A férfi emlőrák antropometriai és hormonális kockázati tényezői: Férfi mellrák-gyűjtő projekt eredményei. J Natl Cancer Inst 2014; 106: djt465 - djt465

28. Chlebowski R, Blackburn G, Elashoff R és mtsai. Érett elemzés a női intervenciós táplálkozási tanulmányból (WINS), amely értékeli az étrendi zsírcsökkentést és az emlőrák eredményét. Breast Cancer Res Treat 2006; 100: 1. kiegészítés: S16 - S16

29. Tee MC, Cao Y, Warnock GL, Hu FB, Chavarro JE. A bariatrikus műtét hatása az onkológiai eredményekre: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Surg Endosc 2013; 27: 4449 - 4456

30. Cleary képviselő. Az elhízás hatása az emlődaganatok kialakulására és progressziójára az emlőrák preklinikai modelljeiben. J Emlőmirigy Biol Neoplasia 2013; 18: 333 - 343

31. Ray A, Cleary képviselő. Állatmodellek a rák és az elhízás kölcsönhatásának tanulmányozására. In: Kolomin MG, szerk. A zsírszövet és a rák. New York: Springer, 2013: 99-119.

32. Hanahan D, Weinberg RA. A rák jellemzői: a következő generáció. Cell 2011; 144: 646 - 674

33. Smith MT, Guyton KZ, Gibbons CF és mtsai. A rákkeltő anyagok főbb jellemzői a karcinogenezis mechanizmusainak adatszervezésének alapjaként. Environ Health Perspect 2016; 124: 713 - 721

34. Calle EE, Kaaks R. Túlsúly, elhízás és rák: epidemiológiai bizonyítékok és javasolt mechanizmusok. Nat Rev Cancer 2004; 4: 579 - 591

35. Renehan AG, Zwahlen M, Egger M. Adipozitás és rákkockázat: új mechanisztikus felismerések az epidemiológiából. Nat Rev Cancer 2015; 15: 484 - 498

36. Thompson HJ, Zhu Z, Jiang W. Étrendi energia korlátozás az emlőrák megelőzésében. J Emlőmirigy Biol Neoplasia 2003; 8: 133 - 142