Új molekuláris célpontok a szarkoidózis kezelésében

Jared Chiarchiaro

a pulmonalis, allergiás és kritikus ellátás osztálya, Dorothy P. és Richard P. Simmons Interstitialis tüdőbetegség központja, Pittsburghi Egyetem Orvostudományi Egyetem, Pittsburgh, Pennsylvania, USA

b Orvostudományi Tanszék, Dorothy P. és Richard P. Simmons Interstitialis tüdőbetegségek központja, Pittsburghi Egyetem Orvostudományi Kar, Pittsburgh, Pennsylvania, USA

Bill B. Chen

a pulmonalis, az allergiás és a kritikus gondozás orvoslásának osztálya, Dorothy P. és Richard P. Simmons Interstitialis tüdőbetegség központja, Pittsburghi Egyetem Orvostudományi Egyetem, Pittsburgh, Pennsylvania, USA

Kevin F. Gibson

b Orvostudományi Tanszék, Dorothy P. és Richard P. Simmons Interstitialis tüdőbetegség központ, Pittsburghi Egyetem Orvostudományi Kar, Pittsburgh, Pennsylvania, USA

Absztrakt

A felülvizsgálat célja

A szarkoidózis egy krónikus granulomatózus betegség, amely általában a tüdőt, a nyirokcsomókat és más szervrendszereket érinti. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a gyulladáscsökkentő terápiák széles körű alkalmazása ellenére az USA-ban a szarkoidózis morbiditási és halálozási aránya növekszik. Ebben az áttekintésben új terápiákat vizsgálunk, amelyek más betegségek (például rheumatoid arthritis, Crohn-kór és pikkelysömör) specifikus gyulladásos útjait célozzák meg, amelyek hasonlóak a szarkoidózis immunopatogenezis szempontjából releváns utakhoz, és ezért potenciálisan új szarkoidózis-terápiákat jelentenek.

Legfrissebb megállapítások

A szarkoidózis immunopatogenezise az elmúlt években jól tisztázódott. Rengeteg bizonyíték van a T-sejt aktiválására a szarkoidózisban, amely mind a Th1, mind a Th17 gyulladásos kaszkádok aktivációjához vezet. A T-sejt aktiválást célzó terápiákat, a Th1 útvonalakat (például az interleukin-6 inhibitorokat), a Th17 útvonal mediátorait és másokat az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal jóváhagyta vagy vizsgálat alatt álltak számos autoimmun gyulladásos betegség kezelésére, de ezeket még nem vizsgálták szarkoidózis. A p38 mitogénnel aktivált protein kinázok és az ubiquitine proteasome rendszer új szerekkel történő célzása szintén új terápiás lehetőséget jelenthet a szarkoidózisban szenvedő betegek számára.

Összegzés

A szarkoidózisban szenvedő betegek növekvő morbiditási és mortalitási aránya határozottan alátámasztja a krónikus betegségek kezelésének hatékonyabb gyulladáscsökkentő terápiák kifejlesztésének szükségességét.

BEVEZETÉS

A szarkoidózis egy krónikus, multiszisztémás granulomatózus rendellenesség, amely általában magában foglalja a tüdőt és a nyirokcsomókat [1], de magában foglalhatja az összes többi szervrendszert is. Úgy gondolják, hogy a betegség 10 000 fehér amerikaira 10-et és 10 000 afro-amerikaira 35-et érint [2]. Mégis, a betegek akár 80% -ának is szüksége lesz kezelésre [2], és a szisztémás terápiát igénylők közel fele 5 évvel a diagnózis után is terápiát igényel [3]. 1951 óta a kortikoszteroidok jelentik az első terápiát a tüneti és progresszív betegségben szenvedő betegek számára, de annak alkalmazása, bár rövid távon hatékony, dózisfüggő mellékhatások és a bizonyíték arra, hogy ez kedvezően megváltoztatja a progresszív betegség természetes kórtörténetét [4▪, 5–7].

A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a kortikoszteroidok és más immunszuppresszánsok széles körű alkalmazása ellenére a szarkoidózisban a halálozási arány folyamatosan növekszik [8]. 1998 és 2007 között a szarkoidózissal összefüggő halálozási arány növekedett. A nőknél több mint 50% -kal, a férfiaknál 30% -kal nőttek, 1988-tól 2007-ig átlagosan 3% -kal nőttek [8]. Érdekes, hogy bár az életkorhoz igazított halálozás legnagyobb relatív növekedését a nem hispán fehéreknél tapasztalták a nem spanyol háttal szemben, a legnagyobb abszolút növekedést a nem spanyol fekete nők körében tapasztalták. A tanulmányban a halálozás leggyakoribb oka maga a betegség folyamata volt, rámutatva a progresszív betegség hatékonyabb terápiáinak szükségességére [8] (1. ábra).

A szarkoidózis patogenezise akkor kezdődik, amikor egy még azonosítatlan antigént antigént bemutató sejtek feldolgoznak és a T-limfociták elé tárják a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) II. Osztályú felszíni molekulák összefüggésében. Az interakció gyulladásos válasz aktiválódásához vezet határozottan Th1-torzítással, gyulladásos sejtek toborzásával és nem kaszkáló granulomák kialakulásával. Újabban meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre a Th17 immunutak szerepéről a szarkoidózis granulomák előállításában és fenntartásában. Az uralkodó hipotézis szerint az antigén perzisztencia a gyulladásos kaszkád megnövekedéséhez és perzisztenciájához vezet (a tumor nekrózis faktor emelkedésével), míg az antigén clearance-et a gyulladásos kaszkád megszüntetése és a betegség remissziója követi [9].

Kimutatták, hogy a kortikoszteroidok rövid távú előnyökkel járnak (a tünetek, a tüdőfunkció és a radiográfia szempontjából), de a korai tanulmányok azt sugallják, hogy a placebóval összehasonlítva nem nyújtanak hosszú távú előnyöket (radiográfiásan vagy tüdőfunkciós vizsgálatokkal) [11]. A kortikoszteroid-megtakarító szerek (például antimetabolitok) alkalmazása javította a betegek számára rendelkezésre álló kezelési lehetőségeket, de nem mindegyik részesül ebben a terápiában, és egyesek olyan mellékhatásokat tapasztalnak, amelyek a kezelés abbahagyását igénylik [12]. Sok más, a gyulladásos kaszkádban specifikus molekulákat megcélzó biológiai anyag megjelenésével megterhelő szükség van ezeknek a szarkoidózisban szenvedő betegek lehetséges terápiájaként történő feltárására. Szükség van új terápiás megközelítések kidolgozására is az aktív progresszív és a relapszus-remitáló betegség természetes kórtörténetének módosítása céljából, vagyis a betegség módosító antiszarkoidózisos gyógyszeres terápiák szükségességére.

A SARCOIDOSIS IMMUNOPATOGENEZISE

Granuloma képződés - Th1/Th17 hipotézis. Kezdeményezés: az alveoláris makrofágokat és a dendritikus sejteket feltételezett antigén aktiválja. A dendritikus sejtek a nyirokcsomókba vándorolva elindítják a Th1/Th17-sejt amplifikációt. Az alveoláris makrofágok által termelt kemokinek vonzzák a Th1/17, Treg, B-sejteket, valamint a CD8 + sejteket és a fibroblasztokat, és elindítják a granuloma képződést (effektor fázis). A dendritikus sejtek és a makrofágok egyaránt olyan citokineket termelnek, amelyek a szarkoidózisban a Th1 és Th17 sejteket részesítik előnyben [54].

ANTIMETABOLITOK: METOTREXÁT, AZATHIOPRIN, LEFLUNOMID ÉS MIKOKFENOLÁT

Asztal 1

A szarkoidózis bizonyítékainak szintje A leggyakoribb toxikus hatások (> 1%) Ritka, de fontos toxikus hatások

Metotrexát	Kettős-vak placebokontrollált vizsgálatok, leendő esetsorok és esetjelentések	Hányinger, szájfekélyek, leukopenia, hepatotoxicitás, émelygés és fertőzések	Pneumonitis és teratogén
Azatioprin	Leendő esetsorok és esetjelentések	Leukopenia, hányinger és fertőzések	Súlyos leukopenia, hepatotoxikus hatások, hasnyálmirigy-gyulladás és bőrrák
Leflunomid	Kettős-vak placebokontrollált vizsgálatok, leendő esetsorok és esetjelentések	Leukopenia, hepatotoxikus hatások, fertőzések és alopecia	Pneumonitis, teratogén, perifériás neuropathia és magas vérnyomás
Mikofenolát-mofetil	Esetsorozat	Hányinger, hasmenés és fertőzések	Bőr rák

TNFα-GÁTLÓK: INFLIXIMAB, ADALIMUMAB ÉS NEM CÉLZOTT TUMOR NEKROZIS TÉNYEZŐK

A glükokortikoidokkal vagy antimetabolitokkal szemben rezisztens szisztémás betegségben szenvedő betegeknél a célzott TNFα-gátlás a kezelés következő ajánlott lépése [9,13]. A legjobb adatok az infliximabra vonatkoznak, amely két randomizált klinikai vizsgálatban vegyes eredményeket mutatott [22,23]. Az adalimumab hatékonyságára vonatkozó adatok egyetlen, kicsi, nyílt vizsgálatra korlátozódnak [24]. Ez hatékony alternatíva lehet az infliximab-intoleranciában szenvedő betegek számára, hasonló biztonsági és hatékonysági eredményeket mutat [24,25], de az adatok korlátozottak. A talidomid, a pentoxifyllin és az apremilaszt három nem célzott TNFα-gátló hatású gyógyszer, és a hatékonyságról és a mellékhatásokról való kiábrándító adatok miatt harmadik vonalnak tekintik őket [26–28].

Citotoxikus T-limfociták társult blokkja

A T-sejt aktiválásához kostimulációra van szükség a makrofág CD80/CD86 komplexe és a T-sejt CTLA fehérjereceptora közötti kapcsolaton keresztül. Ennek a kapcsolatnak a blokkolása a T-sejt-válasz csökkenését eredményezi. Az abetacept egy fúziós fehérje, amely az IgG1 Fc régiójából áll, fuzionálva a CTLA-4 extracelluláris doménjével, és amely kötődik a CD80 és CD86 molekulához. Ez megakadályozza a kostimulációt és a T-sejtek down-szabályozását eredményezi. Az abetaceptet jelenleg reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegek számára engedélyezték, akiknek az anti-TNFα-terápiára adott válasza nem volt megfelelő. Számos, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek abetacepttel Crohn-kórban és fekélyes vastagbélgyulladásban [29]. Ez a gyógyszer potenciálisan hasznos immunszuppresszáns lehet szarkoidózisban szenvedő betegeknél.

BELÉGZETT VASOAKTÍV BELBENI PEPTID

A vazoaktív bélpeptid (VIP) egy neuropeptid, amely pleiotróp hatással van a simaizom összehúzódására és az értágulatra, valamint gyulladáscsökkentő hatásokra. A belélegzett VIP-nek immunreguláló hatása van a szarkoidózisban, beleértve a szabályozó T-sejtek növekedését, ami az effektor T-sejtek elnyomott indukcióját és proliferációját, valamint a HLA-DR, CD86 és CD8 + downregulációját eredményezi a bronchoalveolaris lavage (BAL) mintákban a betegeknél szarkoidózissal [30]. A VIP terápiát számos gyulladásos betegségben vizsgálják, beleértve a szarkoidózist is.

MEGLÉVŐ Th1-CÉLZOTT TERÁPIÁK

Léteznek olyan terápiák, amelyek célja a Th1 által közvetített gyulladás csillapítása a tumor nekrózis faktor gátlása révén, amelyeket szarkoidózisban teszteltek. Az Infliximab-ot a fentiekben tárgyaltuk. Az adalimumab terápiás hatékonyságot mutatott kis kohorsz vizsgálatokban [31]. A golimumab és az etanercept hasonló szerek, amelyek mindkettő hatástalannak bizonyultak a szarkoidózisban [32,33].

Az IL-6 egy fontos proinflammatorikus citokin, amelyet a T-sejtek és a makrofágok szekretálnak, és stimulálja az immunválaszt, ami granuloma kialakulásához vezet. Takizawa és mtsai. [34] korán bebizonyította, hogy az IL-6 szint megemelkedett a szarkoidózisban szenvedő betegek BAL folyadékában, és szorosan korrelált a BALF CD3 + limfociták szintjével. A kortikoszteroidokkal végzett kezelés az IL-6 sejtek szintjének jelentős csökkenését eredményezte ebben a populációban. Az Food and Drug Administration (FDA) által a reumás ízületi gyulladás kezelésében jóváhagyott első IL-6 elleni biológiai gyógyszerek a tocilizumab (ACTEMRA; Genentech, San Francisco, Kalifornia, USA), egy anti-IL-6 receptor blokkoló és a siltuximab, maga az IL-6 elleni antitest. Az olokizumab egy IL-6-ra irányított emberi mAb, amely ígéretes eredményeket mutatott egy randomizált, II. Fázisú vizsgálatban, közepes vagy súlyos reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél [35]. Az autoimmun betegségek korai fejlődésében számos terápia irányul az IL-6 ellen. Azonban az IL-6 vagy IL-6 receptor elleni terápiákat nem vizsgálták szarkoidózisban szenvedő betegeknél.

IL-12/IL-23P40 ÉS Th17 ÚTMUTATÓK

Az IL-12/IL-23 egy heterodimer citokin, amely az IL-12p40 kisebb alegységből és az IL-23p19 fő alegységből áll. Az IL-12 egy Th1 citokin, amelyet makrofágok termelnek, többek között az antigén stimulációra válaszul, és részt vesz a naiv T-sejtek Th1 sejtekké történő differenciálásában. Serkenti a TNFα termelését is. Az IL-12 p40 kisebb alegysége (IL-12p40) emelkedett a szarkoidózisban szenvedő betegek BAL-mintáiban, összehasonlítva az idiopátiás tüdőfibrózisos betegek és kontrollokéval [36]. A génexpressziós profilok, amelyek a szarkoidózis elváltozású bőrbiopsziákat hasonlítják össze a nem-léziós biopsziákkal és a normál kontrollokkal, számos diszregulációs gént azonosítottak, beleértve az IL-12p40 és az IL23 receptorokat, ami arra utal, hogy mind a Th1, mind a Th17 útvonal szerepet játszik a szarkoidózisban. Hasonlóképpen Ten Berge és mtsai. [37] és Facco és mtsai. [38] mindkettőnél magasabb volt az IL-17a + sejtek szintje a szarkoidózisban szenvedő betegek BAL folyadékában a perifériás vérrel és az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, és IL-17a + T sejteket találtak a szöveti granulomákban, jelezve a Th17 útvonalak szerepét az indukcióban és a sarcoidosis granulomák fenntartása.

P38 MITOGÉN-AKTIVÁLT PROTEINKINÁZOK, NLRP3 INFLAMAMASOME ÉS UBIQUITIN PROTEASOME RENDSZER

A MAP kinázok p38 csoportja és a TNFα termelése között szoros kapcsolat van [13]. A fokozott p38 aktiváció túlzott Th1 és Th17 proinflammatorikus citokintermeléshez vezet. Amikor a szarkoidózisos betegek BAL sejtjeit tartós p38 foszforiláció stimulálja, kimutatták, hogy robusztusabb TNFα és IL-12/IL-23p40 termeléssel reagálnak [13]. A p38 MAP kinázok megcélzása vonzó terápiás potenciállal rendelkezik, mivel fontos szerepet játszik mind a tumor nekrózis faktor mRNS stabilitásának fenntartásában, mind a tumor nekrózis faktor szignalizációból származó számos citokin downstream aktiválásában. A BIRB 796 és a semapimod a p38 MAP kináz inhibitorok, amelyeken klinikai vizsgálatokat végeztek Crohn-betegségben, de egyiket sem vizsgálták szarkoidózisban [44,45].

Először 2002-ben ismerték el, a gyulladásosomák újonnan felismert mintázatfelismerő receptorok, amelyek immun- és gyulladásos sejteken expresszálódnak, és amelyek endogén és exogén kórokozókat céloznak meg. Számos gyulladásos rendszert azonosítottak, de a legjobban az NLRP3 gyulladásokat vizsgálták. Ennek a fehérjekomplexumnak az aktiválása a kaszpáz-1 aktiválásához és a gyulladásgátló citokin IL-1β felszabadulásához vezet, amely részt vesz mind akut, mind krónikus gyulladásos válaszokban számos gyulladásos betegségben, beleértve a szarkoidózist is. Számos NLRP3 gátlót hagytak jóvá: rilonoceptet, a kriopirinnel társított periodikus szindróma (CAPS) IL-1 blokkolóját; kanakinumab, a CAPS IL-1β mAb inhibitora; és anakinra, egy IL-1 receptor antagonista a reumás ízületi gyulladásban és a CAPS-ben. Egyiket sem vizsgálták szarkoidózisban [46–48].

KÖVETKEZTETÉS

Noha jelentős előrelépés történt a szarkoidózis megértésében és kezelésében, a betegség továbbra is elfogadhatatlan terhet jelent a morbiditás és a halálozás szempontjából. A betegség miatti növekvő halálozás határozottan alátámasztja annak szükségességét, hogy olyan terápiákat fejlesszenek ki, amelyek célja a természeti előzmények módosítása, a „betegséget módosító antiszarkoidózis terápiák” szükségessége [61]. Kényszerítő szükség van a T-sejt aktiváció, a Th1 és Th17 immunút, a fontos jelátviteli útvonalak és az ubiquitin – proteasoma rendszer szempontjából releváns, egyre növekvő számú terápiás molekula potenciális előnyeinek feltárására. A szarkoidózissal közös kórokozó mechanizmusokkal rendelkező betegségek - például rheumatoid arthritis, Crohn-kór és pikkelysömör - kezelésére szolgáló gyógyszerek növekvő száma kiváló lehetőséget kínál e biológiai szerek új terápiákként történő felfedezésére szarkoidózisban szenvedő betegeknél.

Köszönetnyilvánítás

Szeretnénk megköszönni Theresa Heinrich asszonynak a kézirat elkészítésében nyújtott segítségét.