Vajon az elhízás, nem pedig a súlycsökkentésre használt étrend-kiegészítő okozza-e a májkárosodást?

II. Belgyógyászati ​​Klinika, Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Klinikum Hanau, Orvosi Kar Oktató Kórháza, Goethe Egyetem, Frankfurt/Main, Hanau, Németország

elhízás

Levelezés

Rolf Teschke, II. Belgyógyászati ​​Klinika, Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Klinikum Hanau, Orvosi Kar Oktató Kórháza, Goethe Egyetem, Frankfurt/Main, Leimenstrasse 20, D-63450 Hanau, Németország. E-mail: [email protected]

Gasztroenterológiai Tanszék, Georg August University, Göttingen, Németország

II. Belgyógyászati ​​Klinika, Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Klinikum Hanau, Orvosi Kar Oktató Kórháza, Goethe Egyetem, Frankfurt/Main, Hanau, Németország

Farmakovigilanciai tanácsadás, Párizs, Franciaország

II. Belgyógyászati ​​Klinika, Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Klinikum Hanau, Orvosi Kar Oktató Kórháza, Goethe Egyetem, Frankfurt/Main, Hanau, Németország

Levelezés

Rolf Teschke, II. Belgyógyászati ​​Klinika, Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Klinikum Hanau, Orvosi Kar Oktató Kórháza, Goethe Egyetem, Frankfurt/Main, Leimenstrasse 20, D-63450 Hanau, Németország. E-mail: [email protected]

Gasztroenterológiai Tanszék, Georg August University, Göttingen, Németország

II. Belgyógyászati ​​Klinika, Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Klinikum Hanau, Orvosi Kar Oktató Kórháza, Goethe Egyetem, Frankfurt/Main, Hanau, Németország

Farmakovigilanciai tanácsadás, Párizs, Franciaország

Absztrakt

Bevezetés

A gyógyszerek, gyógynövények és étrend-kiegészítők (HDS) által okozott májkárosodást 2016-ban 1 és 2017-ben átfogóan felülvizsgálták, a 2017-ben megjelent HDS-esetsorban átfogó információkkal. 3 Ezeket a témákat a „Drug, Gyógynövény- és étrend-kiegészítő hepatotoxicitás ”2016-ban. Néhány kérdés, ideértve a termék változékonyságát, az alacsony termékminőséget és a felhasznált termék egyértelmű azonosításának hiányát, ezekre a termékekre jellemző, más kérdések, mint a hiányos esetadatok, az ok-okozati viszonyok gyenge értékelése vagy hiánya, zavaró változók, például komédiák vagy már meglévő máj a betegségek minden kapcsolódó esetben közösek. Következésképpen szigorúbb megközelítésekre van szükség a májkárosodás ezen okainak értékeléséhez, 1, 2, 9, az átlátható, teljes és szisztematikus esetadatok dokumentálása mellett. 9.

Ebben az áttekintésben elemezzük és megvitatjuk a már meglévő májbetegségek szerepét az elhízásban szenvedő betegeknél, akiknél májkárosodás volt eredetileg a testtömeg csökkentésére szánt DS fogyasztása miatt. Kimutatták, hogy bizonyos esetekben a májkárosodás kevésbé valószínű a DS miatt, mint az elhízás miatt, amelyet társított májbetegség bonyolít.

Irodalomkeresési stratégia

Keresési és azonosítási kifejezések

A releváns eredeti jelentéseket és áttekintéseket azonosítottuk a Medline adatbázis számítógépes keresésével. A következő kifejezéseket vettük figyelembe: DS májkárosodás, DS, elhízás, az elhízással összefüggő májbetegségek és alkoholmentes steatohepatitis (NASH). Minden ciklusra az első 50 publikációra összpontosítottunk. Áttekintettük és kiválasztottuk a tanulmányunk céljának megfelelő jelentéseket.

Adatok elemzése, értékelési megközelítés és publikációk kiválasztása

A publikációk klinikai és tudományos értékét, valamint adatminőségét elemezték. A jó minőségű és angol nyelvűeket értékelték. Vettünk egy kézi keresést a további jelentések azonosítására, beleértve az első 50-ben idézett legfontosabb publikációkat minden egyes célzott keresésben.

Elhízottság

Az elhízás sok fejlett országban elterjedt és növekszik. Leggyakrabban a testtömeg-index (BMI) határozza meg. 18, 19 A tömeg kilogrammban elosztva a magasság négyzetméterével, a BMI jó diagnosztikai marker az elhízás és a túlsúly megkülönböztetésére. Az elhízás a BMI ≥ 30 kg/m 2, míg a túlsúly a 25 és 30 kg/m 2 közötti BMI. A túlzott zsírfelhalmozódás miatt az elhízás összetett és bonyolult anyagcsere-betegség, amelyet molekuláris szinten indít el az oxidatív stressz mérgező szabad gyökök és reaktív oxigénfajok (ROS) képződésével, és úgy tűnik, hogy a kapcsolódó betegségekben is kritikus szerepet játszik. 19, 20 Azonban az autofágia szerepe az elhízásban és a NAFLD-ben az embernél ritkán megvitatott és rosszul értékelt. Az uralkodó társbetegségek igazolják, hogy az elhízott egyének nem voltak egészségesek, és gyakran szükségük van egy speciális, több gyógyszerből álló terápiára, amely a DILI fokozott kockázatával jár. 21–23

Súlyos betegségként az elhízás lerövidíti a várható élettartamot, 24 ez nem okoz problémát a japán okinawai centenáriusok körében, akik rendkívül hosszú életük során soványak voltak, az átlagos BMI pedig 18 és 22 kg/m 2 között mozgott, míg a sovány kevesebb, mint 23. 25 A csökkent várható élettartamú elhízás klinikai kimenetelét társbetegségei és szorosan kapcsolódó kockázati tényezői határozzák meg. 19., 20., 24., 26., 27. Ezek közé tartozik a rossz egészségi állapot, a korai halál, a metabolikus szindróma, a 2-es típusú diabetes mellitus, az inzulinrezisztencia, a diszlipidémia, a hiperkoleszterinémia, az érelmeszesedés, a magas vérnyomás, a szív- és érrendszeri betegségek, az asztma, az alvási apnoe, az ízületi gyulladás, a speciális rákos megbetegedések, és májbetegség.

NAFLD és NASH

A későbbi stádiumok a NASH, a májcirrózis kialakulásának kockázatával, beleértve az úgynevezett „kriptogén” cirrhosist, amely még vitatható, és végül a hepatocelluláris carcinomát (HCC). 28., 29. A májtranszplantáció lehet a választott terápia. 30 Az elhízással összefüggő májbetegségek különböző stádiumainak meghatározásához invazív májbiopsziával nyert, arany standardnak tekintett májszövettanra van szükség. 28, 29 Az epidemiológiai vizsgálatok során azonban az ultrahangot általában nem invazív módszerként használják a NAFLD prevalenciájának értékelésére. 26.

Elhízással összefüggő végstádiumú májbetegségek és ortotóp májtranszplantáció

A problematikus elhízás és a NASH adataival párhuzamosan az ortotópos májtranszplantációhoz (OLT) vezető végső stádiumú májbetegségek magas előfordulása még kritikusabb kérdés. 30, 31 Egy nemrégiben 2003 és 2014 között végzett amerikai kutatás során összesen 63 061 felnőtt beteg szenvedett OLT-t, köztük 20 782 HCV (32,96%), 9470 ALD (15,02%) és 8262 NASH (13,11%). 30 A NASH meghaladta az ALD-t és 2008-tól a második vezető indikáció lett az OLT-re, 2014-ben az OLT 17,38% -át tette ki. 2003 és 2014 között a NASH-nál másodlagos OLT száma 162% -kal nőtt, míg a HCV által másodlagos OLT száma 33-mal nőtt % és az ALD 55% -kal nőtt. Az ALD újjáéledése miatt a NASH és az ALD növekedése összehasonlítható volt 2008 és 2014 között (NASH, + 50,15% vs. ALD, + 41,87%). Itt az a kérdés, hogy az OLT oka az akut májelégtelenség, cirrhosis vagy HCC, amelyek valójában nem a DILI differenciáldiagnózisa.

Epidemiológiai adatok összehasonlításban

Elhízás és NASH

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) adatai szerint az elhízás világszerte csaknem megháromszorozódott 1975 óta. 32 2016-ban több mint 1,9 milliárd felnőtt (18 éves és idősebb) volt túlsúlyos, és ezek közül több mint 650 millió elhízott, ami 13% -nak felel meg. a világ felnőtt lakosságának (a férfiak 11% -a és a nők 15% -a). Az elhízott betegek körében a NASH globális elterjedtségét nehéz megbecsülni, mert nagy biopsziára lenne szükség a tanulmányi populációból, amely részben etikai kérdések és az eljárási kockázatok miatt nem valósítható meg. Bizonyos információk származhatnak egy prospektív vizsgálatból, amelyben 134 beteg gyanúja merült fel zsírmájról ultrahangos képalkotás során, és akiknek májbiopsziát végeztek. 33 közül 5-ben a máj normális volt, 89 betegnél steatosis volt, de NASH nem, míg NASH szövettanilag 40 betegnél (29,9%), köztük 9 előrehaladott fibrózisban szenvedő betegnél. 33 A NASH kohorszban a BMI 34,4 ± 5,41 kg/m 2 (átlag ± SD) volt, ami az elhízás és a NASH szoros összefüggését jelzi.

Az USA-ban a NAFLD és a NASH magas gyakoriságát egy nemrégiben megjelent cikk fokozott tendenciával igazolja. A becslések az elhízás és a 2-es típusú diabetes mellitus prevalenciájában szenvedő felnőtteknél bekövetkezett történeti és előrejelzett változásokon alapultak, amelyek publikált irodalomból származnak, ahol rendelkezésre állnak. Ennek megfelelően az elterjedt NAFLD-esetek az előrejelzések szerint 21% -kal növekednek, 83,1 millióról (2015) 100,9 millióra (2030), míg az elterjedt NASH-esetek 63% -kal 16,52 millióról 27,00 millióra nőnek. Hasonló növekedés várható a dekompenzált cirrhosis és a HCC esetében is. A májpusztulások 178% -kal növekednek, becslések szerint 20 000-ben 78 300 halálesetet jelentenek. Mindezeket a becsléseket figyelembe kell venni az elhízott betegek májkárosodásának elemzése során, mielőtt a májkárosodást a DS-nek, a gyógyszereknek vagy a gyógynövényeknek tulajdonítanák.

A „NASH prevalencia a májszövettan alapján” keresési kifejezés internetes keresése körülbelül 440 000 találatot eredményezett, igazolva a téma iránti nagy érdeklődést és jó alapot biztosítva a további vizsgálatokhoz. Ezeknek a jelentéseknek a mélyreható elemzése kívül esik a jelen áttekintő cikk középpontjában, mivel a publikált kohorszokból származó adatok megkövetelik az elhízás mértékének rétegzését minden egyénnél, valamint a változó esetek befogadásának és a máj szövettani kritériumainak értékelését a NASH differenciálásával NAFLD.

Májkárosodás HDS által

A DS feltételezett májkárosodása elhízás miatt

Megjegyzendő, hogy a testsúlycsökkentéshez használt DS okozta májkárosodás gyanúja esetén a BMI-re vonatkozó adatokat nem, vagy rosszul mutatták be: súly vagy BMI a DS alkalmazása előtt és abbahagyása után gyakran nem szolgáltattak; néha megállapították, hogy a BMI a DS abbahagyásakor megnövekedett, igazolva az elhízás vagy akár a kóros elhízás diagnózisát; vagy fordítva, a BMI normális vagy szubnormális volt a DS abbahagyásakor, ami arra utal, hogy a több hónapig vagy évig alkalmazott DS súlycsökkenésre.

Ezen áttekintésen kívül esik a lehetséges májkárosodás szempontjainak vizsgálata az USA-ban 1995 és 2015 között forgalmazott 50 000 HDS esetében. 8 Ehelyett ez az elemzés a DS-nek tulajdonított májkárosodás eseteire korlátozódik, amelyek felkeltették az érdeklődést. fogyasztók, orvosok, szabályozók és gyártók az elmúlt néhány évben. Erre a célra a zöld tea kivonatokat (GTE), a Herbalife, a Hydroxycut és az OxyELITE Pro (OEP) termékeket választották ki, amelyeket mind a súlycsökkentésre használtak. 10-12, 21-23, 35, 36, 39-51 Néhány jelentés kivételével az összes publikáció nem említette az elhízással járó máj társbetegségeket a májkárosodás lehetséges okaként.

Zöld tea kivonatok

A GTE-t súlycsökkentésre használják, de a májkárosodásról szóló tanulmányok és áttekintések ritkán tekintették potenciális járulékos tényezőknek a BMI-értékeket és az elhízással összefüggő máj társbetegségeket. 36, 39-41 A GTE hepatotoxicitását a RUCAM okozati összefüggés-értékelésén alapuló jelentésekben javasolták, amelyek meghatározott valószínűségi, 40 valószínű, 39, 40 vagy lehetséges, 39 okozati összefüggésszinteket szolgáltattak a pozitív újbóli expozíciós tesztek mellett 40 meghatározott diagnosztikai kritériumok alkalmazásával. 5 Ezzel szemben a GTE és a májkárosodás közötti okozati összefüggést nem találták az önkéntesekkel végzett vizsgálatokban 42, és megkérdőjelezték 34 randomizált, kontrollált vizsgálat szisztematikus áttekintésében, ahol 4 vizsgálatban jelentettek májkárosodást. Ezek a mellékhatások hét beteget érintettek a GTE csoportban és egy beteget a kontroll csoportban. Az esély aránya 2,1 volt. Mindkét csoportban jelentett néhány esemény a májenzimek emelkedése volt. A legtöbb enyhe volt, és nem jelentettek súlyos májjal kapcsolatos mellékhatásokat. Bár a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a májkárosodás ritka a GTE bevétele után, a GTE kezelés megkezdésekor 43 BMI-t és az elhízással kapcsolatos májbetegségeket nem vettek figyelembe.

Minden esetben lehetséges ok-okozati összefüggést feltételezett az Amerikai Egyesült Államok Pharmacopeia (USP) a Naranjo-skála segítségével. 39 Ezt a skálát azonban problematikus módszernek ítélték meg, mivel gyakorlatilag minden esetben el lehet érni egy lehetséges ok-okozati osztályozást csak azért, mert a növényi kivonatot vették. 44 Ezenkívül a Naranjo-skálát nem májkárosodási esetekre készítették. 5 Ezek a kérdések az eset újbóli értékelését sürgették a frissített RUCAM-mal, 5 amelyet valószínűleg az USP tagjai időközben elvégeztek egy nemrégiben tartott ülésen, a 2015–2020 közötti USP GTE hepatotoxicitási szakértői testület 04-én, augusztus 31-től szeptember 2-ig. 2017 Rockville-ben, MD, USA. A fogyasztók és a tudományos közösség érdekében a 36, ​​39–44 közötti elvárások magasak abban, hogy az USA-ban a GTE termék helytelen címkézése jobban kezelhető legyen, és a végső jelentés teljesíteni fogja az átfogó oksági értékelés követelményeit, például a frissített A RUCAM mint az egyes kulcselemek kvantitatív megközelítése. Az USP szakértőinek az oksági értékelésnél figyelembe kell venniük az elhízással összefüggő májbetegségek alternatív okait is.

Herbalife

A Herbalife 45-49 használatával járó májkárosodás vita tárgyát képezte a megkérdőjelezhető visszamenőleges esetelemzések, a hiányos esetadatok és a májban nem specifikus oksági értékelési módszerek, például a WHO globális önvizsgálaton alapuló módszerének és alternatív okainak köszönhetően. 10-12 Csak egy esetben a pozitív ismételt expozíciós tesztet megerősítették a megállapított vizsgálati kritériumok. 11 Megerősítve a gyenge esetadatokat és a korábbi vizsgálatok eredményeit, 10, 11 mára megállapodás született arról, hogy kevés bizonyíték áll rendelkezésre a Herbalife májkárosodásának jelentős kockázatára vonatkozóan. 10–12 a RUCAM-alapú ok-okozati összefüggés a Herbalife esetében gyakorlatilag minden esetben kizárt vagy nem valószínű; az alternatív okok között szerepelt a hepatitis B, az elsődleges biliaris cholangitis, a máj steatosis, a hepatitis E, az óriássejtes hepatitis, az akut alkoholos hepatitis és a comedikációk okozta májkárosodás. 12 Az elhízással járó májbetegségeket nem tárgyalták. 10-12, 45-49

Hydroxycut

OxyELITE Pro

Következtetések