A noradrenalint zabáló zsírsejtek?

Társulási cukorbetegség, elhízás és anyagcsere intézet, Orvostudományi Tanszék, Icahn Orvostudományi Egyetem, a Sínai-hegyen, New York, New York, Amerikai Egyesült Államok

Song munkatársai

Társulási cukorbetegség, elhízás és anyagcsere intézet, Orvostudományi Tanszék, Icahn Orvostudományi Egyetem, a Sínai-hegyen, New York, New York, Amerikai Egyesült Államok

Ábrák

Absztrakt

A szimpatikus idegrendszer (SNS) a norepinefrin (NE) és a béta adrenerg jelátvitel révén a zsírszövet (AT) működésének fő szempontjait vezérli. A szimpatikus tónust meghatározza az NE felszabadulása, de az extracelluláris NE clearance mértéke is, amely történelmileg feltételezhető, hogy kizárólag az oldott hordozó 6-os családjának 2. tagján (SLC6A2) keresztül szimpatikus neuronokon expresszálódik. Song és munkatársai azt mutatják, hogy az adipociták az NE szerves kationtranszporterén keresztül is megtisztíthatják az NE-t (október 3.). Ez hozzájárul annak megértéséhez, hogy az adrenerg jelátvitel hogyan szabályozható AT-ben, és hangsúlyozza az adrenerg jelátvitel in vivo értékelésének jobb módszereinek szükségességét is.

Idézet: Ryu V, Buettner C (2019) A norepinefrinre zabáló zsírsejtek? PLoS Biol 17 (2): e3000138. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000138

Közzétett: 2019. február 7

Finanszírozás: A szerzők nem kaptak külön támogatást ehhez a munkához.

Versenyző érdeklődési körök: Elolvastam a folyóirat politikáját, és a kézirat egyik szerzője a következő érdeklődési körrel rendelkezik: a CB konzultált a Novo Nordisk céggel, és kutatási támogatást kapott a Pfizer-től.

Rövidítések: AR, adrenoreceptor; AT, zsírszövet; cAMP, ciklikus adenozin-monofoszfát; COMT, katekol-O-metil-transzferáz; HSL, hormonérzékeny lipáz; MAO, mitokondriális monoamin-oxidáz; NE, noradrenalin; NETO, NE forgalom; 3. okt., Szerves kationtranszporter 3; PKA, protein-kináz A; SAM, szimpatikus neuronokkal társult makrofág; SLC6A2, 6. oldott hordozóanyag-család, 2. tag; SNS, szimpatikus idegrendszer; TH, tirozin-hidroxiláz; TNF- α, tumor nekrózis faktor-α

Eredet: Megbízott; külső szakértői vélemény.

A szinaptikus szinapszisból felszabaduló NE vagy jelet adhat az AR-okon keresztül, vagy az SLC6A2 révén a szimpatikus szálba vagy a makrofágokba történő felvétel révén ürülhet ki, majd intracelluláris úton vagy újrafeldolgozható vagy lebontható a MAO által, vagy extracellulárisan lebomlik a COMT révén. A csökkent NE-clearance növeli az AR jelátvitelt, és ezáltal szabályozza a fehér AT-funkció kulcsfontosságú aspektusait, például a lipolízist, a termogenezist és az adipokinek felszabadulását. Song és munkatársai azt mutatják, hogy október 3-a lehetővé teszi az adipociták NE felvételét és lebontását, ami befolyásolja az NE jelátvitelét. Az Oct3 ablációja az adipocitákban fokozza az adrenerg jelátvitelt, ezáltal lipolízist, termogenezist és barnulást vált ki, és csökkenti az adipozitást. AR, adrenoreceptor; cAMP, ciklikus adenozin-monofoszfát; COMT, katekol-O-metil-transzferáz; IL-6, interleukin-6; MAO, monoamin-oxidáz; NE, noradrenalin; 3. okt., Szerves kationtranszporter 3; PKA, protein-kináz A; SAM, szimpatikus neuronokkal társult makrofág; SLC6A2, 6. oldott hordozóanyag-család, 2. tag; SNS, szimpatikus idegrendszer; TNF-a, tumor nekrózis faktor-a; AT, zsírszövet.

Az SNS fő transzmittere/hormonja a katekolamin-noradrenalin (NE), amelyet a tirozin aminosavból szintetizálnak és az SNS idegrostok szinaptikus vezikulumaiban tárolnak [2]. Szimpatikus aktiváció és depolarizáció által kiváltott kalcium beáramlás után az NE felszabadul az SNS idegtermináljairól a szinaptikus hasadékba, ahol a G-fehérjéhez kapcsolt alfa- és béta-adrenoreceptorokra (α-, illetve β-AR-okra) hat. A rágcsáló AT-ben az NE túlnyomórészt stimulálja a β3-AR-kat [3], aktiválva az adenilát-ciklázt, amely növeli a ciklikus adenozin-monofoszfátot (cAMP), ennek felhalmozódását és végső soron fokozott lipolízist eredményez, míg az embereknél úgy tűnik, hogy a β2 és β3-AR-k hajtja a lipolízist [4,5]. Az adipociták tartalmaznak α1- és α2-AR-kat is [6], amelyek aktiválásukkor csökkentik a citoszolos második hírvivő cAMP-t, ami lehetővé teszi a cAMP-jelátvitel komplex és differenciált szabályozását az AT-ban, amely lehetővé teszi a depó- és fajspecifikus szabályozást. Ezenkívül a preszinaptikus szimpatikus neuronon expresszált α2-AR gátolják a további NE felszabadulását a szinapszisban, és negatív visszacsatolási gátlást biztosítanak.

Mint fent említettük, az SNS vezérli az AT funkció legfontosabb szempontjait. Először is, az SNS elsősorban a NE által indukált β3-AR stimuláció révén irányítja a lipolízist, ami a citoszolban a második messenger cAMP keletkezéséhez vezet, amely aktiválja a protein-kináz A-t (PKA). Viszont a triglicerideket glicerinné és szabad zsírsavakká hidrolizáló kulcsfontosságú lipolitikus enzimek, a hormonérzékeny lipáz (HSL) és az adipóz-triglicerid-lipáz foszforilezés útján aktiválódnak, és a lipidcseppekbe toborozódnak, hogy lipolízist indukáljanak (áttekintést lásd: [1] ).

Másodszor, az SNS ellenőrzi az adipokinek, például a leptin és az adiponektin, valamint a citokinek, például az interleukin-6 és a tumor nekrózis faktor-a (TNF-a) termelését és szekrécióját. Például a katekolaminokkal végzett kezelés humán adipocita vizsgálatokban csökkenti a keringő leptin szintjét a β1- és β2-AR-okon keresztüli jelzés révén [7], csakúgy, mint a hideg-expozíció által kiváltott SNS-aktiváció, amely az AT leptin gén expressziójának és a plazma leptin szintjének gyors csökkenését eredményezi. [8]. Ezenkívül a β3-AR stimuláció a fehér AT adiponektin exocitózisát hajtja, amelyet elhízás és/vagy 2-es típusú cukorbetegség károsít, valószínűleg a csökkent β3-AR expresszió közvetlen következményeként [9]. Hasonlóképpen, a β-AR stimulációról számoltak be, hogy növeli a TNF-α [10] és az interleukin-6 értékeket mind emberben, mind izolált humán adipocitákban. Ez hangsúlyozza az AT SNS szerepét az elhízással összefüggő betegségek spektrumának elősegítésében az adipokintermelés változásain keresztül.

Harmadszor, az SNS a fehér AT barnulását β3-AR stimulációval indukálja [11, 12], amely a fehér adipociták barna vagy bézs színű adipocitákká történő átalakulására utal, amelyet megnövekedett mitokondriális sűrűség és megnövekedett független protein 1 expresszió jellemez, amely szétválasztja az oxidatív foszforilációt. az adenozin-trifoszfát szintéziséből, ami fokozott termogén kapacitást eredményez.

Az NE jelátvitelt két mechanizmus fejezi be: az NE-t a katekol-O-metil-transzferáz (COMT) extraneuronálisan, azaz a szinapszistól kifelé lebonthatja. Az NE többségét (kb. 90%) a preszinaptikus idegsejt veszi fel aktív transzporton keresztül az oldott hordozó 6-os családjának 2. tagja (SLC6A2) monoamin transzporterén keresztül. A sejtek újrafelvétele után az NE-t vagy lebonthatja mitokondriális monoamin-oxidáz (MAO), vagy elválaszthatja NE-tároló vezikulákban, hogy ismét neurotranszmitterként használhassa; ez utóbbit NE újrahasznosításnak nevezik.

Ebből következik, hogy a szimpatikus hangot két kulcsparaméter határozza meg - egyrészt az NE felszabadulása, a szimpatikus aktivitás közvetlen funkciója, másrészt pedig az NE kiürülése révén, amely kulcsfontosságú az adrenerg jelzés megszüntetéséhez. Klasszikusan úgy gondolták, hogy az NE-clearance kizárólag a szimpatikus idegsejteken expresszált SLC6A2-n keresztül történik [13]. De a szimpatikus neuron nem az egyetlen sejttípus, amely SLC6A2-t expresszál AT-ban, és az SLC6A2 sem az egyetlen transzporter, amely NE-t vesz fel. A gyulladásos makrofágok az SLC6A2 váratlan hordozói az AT-ban, és a közelmúltban beszámoltak arról, hogy a MAO révén felveszik és lebontják az NE-t [14]. Az SLC6A2 genetikai deléciója a makrofágokban fokozza az AT barnulását és a termogenezist, és csökkenti az egerek zsírosodását, ami arra utal, hogy a proinflammatorikus makrofágok csökkenthetik az NE jelátvitelt, hozzájárulhatnak az öregedés szimpatikus elégtelenségéhez (amely AT gyulladással jár), és hozzájárul az életkorral összefüggő adipocyták csökkenéséhez lipolízis [14,15].

Ezek azért fontos tanulmányok, mert megváltoztatják az NE jelátvitelének gondolkodásmódját az AT-ben. Történelmileg a szimpatikus hangnemre, vagyis az AT adrenerg jelzésére elsősorban az NE felszabadulásának és a szimpatikus NE felvételének a függvényét gondoltuk, de most a makrofág NE NE felvétele mellett az adipocitákat is figyelembe kell vennünk, mint további clearance mechanizmust. Ez felveti annak lehetőségét, hogy az Oct3 aktivitás megváltoztatásával megváltozhat az NE jelátvitel, és ezzel együtt az AT funkció potenciális terápiás alkalmazással elhízás és más anyagcsere-betegségek esetén.

Ezért ez rávilágít arra, hogy jobb módszereket kell kidolgozni az adrenerg jelátvitel értékelésére in vivo, tekintettel az adrenerg jelátvitel AT szerepében betöltött fontos szerepére, és arra, hogy a szimpatikus idegaktivitás csak az adrenerg jelátvitel egyik aspektusa, amint Song és munkatársai elegánsan mutatják [22].