1. típusú cukorbetegség és lisztérzékenység: Különböző autoimmun rendellenességek, amelyek közös patogén mechanizmusokkal rendelkeznek

Bostoni Gyermekkórház Endokrinológiai Osztálya

cukorbetegség

300 Longwood Ave

Boston, MA 02115 (USA)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Bevezetés

Az 1-es típusú cukorbetegség (T1D) és a lisztérzékenység (CD) összefüggése egyre ismertebbé válik, különösen a T1D-betegek CD-re történő rutinszűrése fényében. A T1D-ben szenvedő betegek körülbelül 5% -ának CD-je is van, és a T1D általában CD előtt fordul elő, amikor mindkét rendellenesség ugyanazon a páciensen jelentkezik [1]. E két rendellenesség együttes előfordulását hagyományosan a közös, magas kockázatú humán limfocita antigén (HLA) genotípusok (DR-DQ) megosztásának tulajdonítják [2]. A legújabb bizonyítékok szerint azonban a környezeti vagy nem genetikai tényezők fontos szerepet játszanak e rendellenességek társulásában [2, 3]. Ez az áttekintés áttekintést nyújt a CD legfontosabb klinikai vonatkozásairól T1D-ben szenvedő betegeknél, majd megbeszélést folytat a vezető klinikai és alapkutatásokról, amelyek relevánsak e rendellenességek együttes előfordulása szempontjából.

Klinikai áttekintés: Szűrés, diagnózis, kezelés, eredmények

A T1D-ben szenvedő betegeknél nagyobb a kockázata a CD kialakulásának [1, 2]. A T1D-betegek CD-k kialakulásának kockázata körülbelül 5%, míg a CD-k kockázata az általános populációban ~ 1% [1, 2, 4]. Világszerte a CD és a T1D együttélésének kockázata változik, a prevalencia aránya 1,6% Franciaországban, 2,4% Finnországban, 9,7% Svédországban és 11,1% Észak-Indiában [1, 3]. Ezért a szakértői klinikai gyakorlati irányelvek javasolják az összes gyermek és serdülő T1D-beteg szűrését röviddel a diagnózis után, majd a T1D diagnózis után 2 és 5 évvel, ha az eredeti képernyő negatív (1. ábra) [5, 6]. A CD-re utaló tünetekkel, például megmagyarázhatatlan fogyással (vagy nem megfelelő súlygyarapodással), hasi fájdalommal, puffadással vagy laza székletgel rendelkező T1D betegeket CD-n kell vizsgálni, a kórtörténeti szűrés előzményeitől függetlenül. A klinikusnak figyelnie kell a CD nem gyomor-bélrendszeri megnyilvánulásaira is, amelyek közé tartozik a gyenge növekedés, a késleltetett pubertás, az osteopenia, az anaemia, a fogzománc hibái és a depresszió (2. ábra) [7]. A megmagyarázhatatlan hipoglikémia a CD megnyilvánulása is lehet [3, 6]. A legtöbb gyermek T1D-beteg, akinél CD alakul ki, a T1D diagnózis után az első 5 évben megteszi, bár a T1D-ben szenvedő felnőtteknél a CD jól felismerhető [1, 6].

1. ábra.

A celiakia (CD) szűrése 1-es típusú diabetes mellitusban (T1DM) szenvedő betegeknél. Az American Diabetes Association javasolja a CD szűrését röviddel a T1DM diagnózisa után, majd 2 és 5 év múlva, ha az előzetes szűrővizsgálatok negatívak. A CD-re utaló tünetekkel rendelkező T1DM-betegeket a lehető leghamarabb szerológiai vizsgálattal kell átvizsgálni, az előzőleg negatív celiakia-szűréstől függetlenül. Szövetellenes transzglutamináz (anti-tTg) és IgA az ajánlott kezdeti szűrővizsgálat. IgA hiány hiányában ajánlott az IgG-tTG és/vagy az IgG által dezaminált gliadin teszt. Az endomysealis antitestek nagyon érzékenyek és specifikusak, de a vizsgálat költsége és bonyolultsága miatt nem ajánlott a kezdeti szűréshez. Az anti-endomysealis antitestek hasznosak lehetnek gyengén pozitív (10 évvel szignifikánsan megnövekedett retinopathia kockázatú) T1D-s betegeknél, míg a GFD-t gyengén betartó CD-s betegek a mikroalbuminuria korai megjelenését jósolták [22-23]. tünetmentes T1D betegek CD-re.

A T1D és a CD megmutatja a közös genetikai kapcsolatot

Az azonos ikrek megközelítőleg 50% -os kockázatot jelentenek a T1D-vel való egyeztetés és ~ 75% -os kockázatot jelentenek a coeliakia esetén fennálló egyeztetésre [2]. Az első fokú rokonok körülbelül 6–8% -os kockázatot jelentenek a T1D kialakulásában, és 4–10% -os kockázatot jelentenek a CD-k kialakulásában - ezek aránya lényegesen magasabb, mint a CD 1% -os, a T1D esetében pedig ~ 0,3% -os általános populáció [2, 24] . A testvérek teljes T1D-kockázata 6–8%, míg a T1D-szülők gyermekeinek kockázata változó, az érintett anyát 2–4% -ra becsülik, míg az érintett apa nagyobb kockázatot jelent ∼6–9% [24]. . Mindkét rendellenesség genetikai kockázatának körülbelül 40–60% -a a HLA II. Osztályú antigént bemutató molekuláknak köszönhető [2, 24].

A HLA gének a legpolimorfabb gének az emberi genomban [25]. A sejtfelszíni HLA molekulák olyan molekuláris hasadékot hoznak létre, amely specifikus az idegen, valamint az önantigénekre (3. ábra). A kötő hasadék vagy horony alakja és a horon belüli töltések meghatározzák a kötő peptidek specifitását [25]. A HLA II. Osztályú molekulák az antigént bemutató sejtek felületén expresszálódnak, és olyan T-sejtek antigénjeit mutatják be, amelyek receptorai szintén specifikusak ugyanarra az antigénre (3. ábra). CD esetében az antigének, amelyek megkötik a HLA-molekula barázdáját, ami végül enteropátiát eredményez, a gluténeknek nevezett fehérjék csoportja, amelyek közül a gliadin 33-meres aminosav-maradéka különösen patogén [26].

3. ábra.

A két gyakori HLA haplotípus, amely mind a CD, mind a T1D kockázatának növekedéséhez vezet, a DR4-DQ8 és a DR3-DQ2 [2]. A DR4-DQ8 fokozza a T1D kockázatát, de a legnagyobb kockázatot a heterozigóta DR3-DQ2/DR4-DQ8 adja [2]. A DR3-DQ2 nagyobb kockázatot jelent a CD-re nézve, mint a DR4-DQ8, és a legnagyobb kockázatot a homozigóta DR3-DQ2/DR3-DQ2 jelenti. A CD-vel rendelkező betegek 95% -a expresszálja a DR3-DQ2-t, míg a fennmaradó 5% a DR4-DQ8-ot expresszálja [7, 11]. Ezen HLA haplotípusok univerzális jelenléte CD-ben szenvedő betegeknél fontos genetikai szűrőként szolgálhat azoknál a betegeknél, akiknek nincs végleges diagnózisuk. Mind a DQ2, mind a DQ8 hiánya ténylegesen kizárja a CD-t [7, 11].

Az 1-es típusú DM-hez kapcsolódó további gének, például az INS-VNTR, a CTLA-4, a PTPN 22 és még további 40 lokusz jelentős, de kisebb kockázatot jelentenek a T1D szempontjából [24, 25]. A T1D és a CD együttes előfordulásának fokozott kockázatát azonban olyan gyermekeknél tapasztalták, akiknek a családjában T1D, HLA-DR3DQ2/DR4DQ8, HLA-DPB1, RGS1, SH2B3, CTLA-4, CCR3/CCR5 és PTPN2 genotípusúak voltak [2 ]. A T1D-hez és a CD-hez kapcsolódó gének többsége az immunrendszerhez kapcsolódik [24, 26].

A magas kockázatú HLA gének mind a CD, mind a T1D esetében viszonylag gyakoriak az általános populációban, és az ezeket a géneket expresszáló egyedek többsége soha nem fogja kifejleszteni a CD-t vagy a T1D-t [24-27]. Ezenkívül a genetikai kockázat önmagában nem tudta elszámolni a T1D-ben az elmúlt évtizedekben az évi ~ 3% -os növekvő incidenciát, valamint a CD incidenciáját is [4, 26]. Így mindkét rendellenesség patogenezisében környezeti vagy epigenetikai tényezők vesznek részt [2-4, 24-27].

A T1D és CD immunológiája

A CD egyedülálló autoimmun rendellenesség, mivel: (1) a rendellenességet kiváltó elsődleges antigén ismert, és (2) a CD az egyetlen autoimmun rendellenesség, amely visszafordítható az étrendben a kauzális antigén elkerülésével [26]. Az autoimmunitás mechanizmusa a CD-ben magában foglalja a glutén antigén fragmenseit, amelyek a vékonybél hámját közvetlenül szivárgó vagy sérült hámon vagy más mechanizmusokon, például transzcelluláris transzporton keresztül keresztezik. A glutének rendkívül ellenállóak a bélben történő enzimatikus lebomlással szemben, és a lumenben nagy koncentrációk halmozódhatnak fel [26]. Amint az antigén peptidek átjutnak a vékonybél hámján a lamina propriába, immunológiailag aktiválják őket a szöveti transzglutamináz enzim által. A szöveti transzglutaminázzal végzett dezaminálás egyedi kötési tulajdonságokat biztosít, amelyek fokozzák a DQ2-hez és DQ8-hoz való kötődést az antigént bemutató sejteken, amit aztán a glutén-specifikus T-sejtek felismernek. Gyulladásos reakció fordulhat elő, a gyulladáscsökkentő szignálok (CD4 + T sejtek) erősségétől és a gyulladáscsökkentő válasz erősségétől (CD4 + CD25 + T szabályozó sejtek) függően [26].

A CD4 + T-sejtek gyulladásgátló citokineket, például alfa-interferont és IL-17-et termelnek, amelyek elősegítik a gyulladásos reakciót, amely stimulálhatja a vékonybél hámjának immunológiai pusztulását [26]. Az interferon stimulálhatja az IL-15 termelését APC-kből, makrofágokból és bélhámsejtekből, és az IL-15 központi citokin a gyulladásos reakciókban. Az IL-15 elősegíti a vékonybél enterocitáit közvetlenül megtámadó CD8 + T-sejtek és CD8 + intraepithelialis limfociták termelését [26].

Az autoimmun válasz T1D-ben történő aktiválásáért felelős önantigéneket még nem határozták meg véglegesen, de valószínű jelölt az inzulin vagy a proinzulin, a glutaminsav-dekarboxiláz (GAD) és az inzulinoma antigén-2 vagy az IA-2 [24]. Kevésbé ismert a T1D elsődleges antigén ingere az emberek hasnyálmirigy-nyirokcsomóihoz való hozzáférés nehézségei miatt. Egy 3, T1D-ben szenvedő beteg hasnyálmirigy-nyirokcsomóiból nyert T-sejtek kicsi, de informatív vizsgálata azt mutatta, hogy az A1–15 inzulinpeptid fragmens a betegek 2/3-án stimulálta a T-sejteket, míg a GAD antigén peptidek nem [28].

Az immunválasz T1D-ben történő iniciálásának elsődleges helye a T1D NOD egérmodelljében a hasnyálmirigy nyirokcsomóiban található [29]. A hasnyálmirigy nyirokcsomói a hasnyálmirigy önantigénjeire, de a gyomor-bél traktusból származó idegen antigénekre is reagálnak [29]. Érdekes módon a NOD egéren végzett vizsgálatok közvetlen kapcsolatot mutatnak a bél és a hasnyálmirigy nyirokcsomói között, ahol a hasnyálmirigy nyirokcsomóiban lévő béta-sejt-reaktív T-sejteket befolyásolhatják a GI-traktus integritásának zavarai olyan szerek által, mint az indocin [29 ].

Csábító ezért feltételezni, hogy a GI nyálkahártyájának megváltoztatása befolyásolhatja a T1D megjelenését az emberekben, és talán további magyarázatot ad a CD és a T1D szoros összefüggésére. A fertőzések és az olyan gyógyszerek, mint az aszpirin és az ibuprofen, megváltoztathatják a bél nyálkahártyájának integritását [30]. A TEDDY vizsgálatban a T1D fokozott kockázatával genetikailag megnövekedett gyermekeknél lázcsillapító alkalmazás nem mutatott összefüggést a szigetek autoimmunitásával [30]. Sőt, a T1D leggyakrabban megelőzi a CD-t mindkét betegségben szenvedő betegeknél. 587 CD és T1D eset áttekintésében a CD-t az esetek 93% -ában diagnosztizálták T1D után [1].

Ezenkívül a TEDDY vizsgálati csoport prospektív módon megvizsgálta a szigetecske és a szöveti transzglutamináz (anti-tTG) antitestek előfordulását, valamint a klinikai betegségeket egy 5891 olyan gyermek születési kohorszvizsgálatában, amelyben megállapították, hogy mindkét rendellenesség szempontjából nagy a genetikai kockázata [2]. A szigeti antitestek általában (de nem mindig) megelőzték az anti-tTG antitestek előfordulását, és a szigeti antitestek kifejlődésének átlagos ideje 24 hónapos volt, az anti-tTG pedig 33 hónapos volt. A szigeti antitestek előfordulása növelte a CD antitestek kialakulásának kockázatát. Mindkét antitest együttes előfordulása függetlenül meghaladta az egyes rendellenességek várható arányát [2]. Az együttes előfordulás nagyobb, mint amit a demográfiai adatok vagy a közös genetikai kockázat magyaráz, ami azt jelzi, hogy közös környezeti vagy patofiziológiai mechanizmusok magyarázhatják a megnövekedett kockázatot [2].

A T1D és CD patogenezisében szerepet játszó környezeti tényezők

Vírusok

A vírusokról már régóta feltételezik, hogy szerepet játszanak a T1D etiológiájában, számos vírusos megbetegedést követően előforduló T1D jelentéssel (4., 5. ábra) [24]. A T1D előfordulásának szezonális eltérései azt is sugallják, hogy a T1D vírus etiológiája magasabb ősszel és télen, míg nyáron alacsonyabb [24]. 24 vizsgálat és több mint 4000 résztvevő nagy metaanalízise az RT-PCR által meghatározott enterovírus fertőzések majdnem tízszeres kockázatát mutatta T1D betegeknél a kontrollokhoz képest, míg egy másik tanulmány 6 újonnan diagnosztizált T1D hasnyálmirigy alacsony fokú enterovírus fertőzését mutatta ki beteg és a 9 kontroll közül 2 [31, 32].

4. ábra.

Bár a magas kockázatú humán leukocita antigének (HLA) DR/DQ haplotípusai szorosan kapcsolódnak az 1-es típusú diabetes mellitushoz (T1DM) és a lisztérzékenységhez (CD), ezek a haplotípusok viszonylag gyakoriak az általános populációban. Ezenkívül a T1DM és a CD előfordulási aránya évtizedek óta folyamatosan növekszik (évi ~ 3%). Környezeti tényezők, például vírusok, étrend, a bélnyálkahártya szivárgása és a mikrobiomot befolyásoló több tényező szerepet játszanak ezen rendellenességek patogenezisében.

5. ábra.

Összefoglalás a nagy multicentrikus prospektív vizsgálatokból, amelyek megvizsgálják a feltételezett étkezési és fertőző etiológiák szerepét az 1-es típusú cukorbetegség (T1D) (és a lisztérzékenység) esetében. Ezek a tanulmányok elsősorban a T1D kockázatával foglalkoztak, de az étkezési glutén csecsemő étrendbe történő bevezetésének időzítése mind a T1D, mind a coeliakia (CD) kockázatát kezelte. A csecsemők elválasztása a hidrolizált anyatej-helyettesítő tápszerektől nem volt védőhatás a standard tehéntej-alapú tápszerhez (TRIGR) képest. A glutén bevezetésének késleltetése 12 hónapos korig nem volt védő hatással a kohorsz legfeljebb 8 évig tartó nyomon követése során (BABYDIET). Az 1 év utáni glutén expozíció nem befolyásolta a T1D/CD kockázatát a DAISY vizsgálatban, bár ez a tanulmány 4 hónapos kor előtt gluténnak kitett csecsemőknél fokozottabb progressziót mutatott a T1D autoimmunitás és a T1D között.

A TEDDY által önállóan jelentett légúti fertőzések vizsgálata kimutatta a szigetek autoimmunitásának fokozott kockázatát a közönséges megfázás, influenzaszerű betegségek, arcüreggyulladás és tracheobronchitis következtében [33]. 9 hónapos időszakonként több mint 5 fertőzés előzte meg a szigeti antitestek kifejlődését; a téli betegségek és a lázas megbetegedések nagyobb valószínűséggel társultak a szigetek autoimmunitásával (5. ábra) [33]. A béta-sejtes antitestek szerokonverziójának magas aránya (46%), ha> 5 fertőzésről számoltak be, alátámaszthatja a „termékeny mező” hipotézist, amely szerint a gyulladásos citokin-miliő vagy a fertőző betegségek által létrehozott környezet elősegíti a szigeti sejtek autoimmunitását [33]. Ez a tanulmány nem mutatta ki kifejezetten a szerokonverziót megelőző enterovírus fertőzések növekedését, de a szerzők rámutattak, hogy az enterovírus fertőzések többsége szubklinikai jellegű, és ezért valószínűleg önhiányos hiányzik, vagy a klinikai tünetek enyheek és csak a megfázáshoz hasonló tünetekre korlátozódtak [33].

Csecsemő étrend

A tehéntej korai bevitelét a csecsemő étrendjébe összefüggésbe hozták a T1D-vel, aggodalommal tekintve, hogy a szarvasmarha-szérumalbumin antigén kiváltó tényezőként működhet (5. ábra) [24, 34]. Ugyanakkor egy nagy multicentrikus prospektív vizsgálat a T1D szempontjából nagy kockázatú csecsemőkkel (TRIGR) nem tudta kimutatni a hidrolizált kazein-tápszerre választott csecsemők védőhatását a standard tehéntej-tápszerekkel szemben [34].

Azzal a aggodalommal, hogy a glutén korai bevezetése a csecsemő étrendjében hajlamosíthatja a T1D-t, a BABYDIET tanulmány foglalkozott, amely nem mutatta a szigeti autoimmunitás vagy a T1D növekedését, amikor a glutén bevezetése 12 hónapra csúszott, szemben a 6 hónapos étrenddel a csecsemők számára T1D [35]. A tTG elleni antitestek kifejlődése a glutén bevitelével a 6. hónapban, szemben a 12. hónapban 14, illetve 4% volt, bár a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns [35]. Amikor ezt a kohort legfeljebb 8 évig követték, a T1D vagy a CD kialakulásában nem volt különbség [36]. A The Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) legfrissebb eredményei szintén nem tudtak összefüggést kimutatni a gluténbevitel (1 éves kor után) és a szigetek autoimmunitása között, bár a 4 hónapos kor előtti gluténbevitel a szigetek autoimmunitásától a T1D [37].

Gut Microbiome

A bélmikrobiom egyre növekvő érdeklődésre számot tartó terület, a mikrobiom változásai számos emberi rendellenességhez kapcsolódnak, beleértve az autoimmunitást is [38]. Az étrend, a szoptatás, a fertőzések, az antibiotikumok, a csecsemő földrajzi elhelyezkedése és módja a mikrobiom megváltozásához vezethet [4, 26, 38]. Úgy tűnik, hogy folyamatos kölcsönhatás van a bélben élő mikrobák és az immunrendszer között [38-40]. Ebben a keresztbeszélgetésben való beavatkozás drámai módon megváltoztathatja a cukorbetegség kockázatát a T1D NOD egérmodelljében [40]. A T1D NOD egérmodelljeiben kimutatták a mikrobiom jelentős hatását, beleértve az antibiotikumok hatását a növekvő kockázatra és a védett egerekből a veszélyeztetett egerekbe széklettranszplantáció védőhatását [41].

A T1D és a CD fokozott kockázatának kitett gyermekeknél végzett mikrobiom humán vizsgálata finom, de szignifikáns különbségeket mutatott a T1D autoimmunitás eseteiben a kontrollokkal szemben [42-44]. Úgy tűnt, hogy a rövid láncú zsírsavak fokozott termelése protektív hatást gyakorol a T1D genetikailag hajlamos csecsemőkre és gyermekekre egy nagy, prospektív, emberen végzett vizsgálat során, a tanulmány nyomozói (TEDDY) szerint [44]. Egy másik TEDDY-tanulmány kimutatta, hogy a csecsemő étrendjének probiotikumokkal történő kiegészítése 27 napos kor előtt 60% -kal csökkentette a szigetek autoimmunitását [45].

Következtetés

A genetikai hajlam és a többszörösen hajlamosító környezeti tényezők, köztük a vírusfertőzések, az étrend és esetleg a mikrobiom kölcsönhatása részt vesz a CD és a T1D patogenezisében. Valószínűleg több kórokozó út vezet klinikai betegséghez, amelyek esetében az események pontos sorrendje még tisztázatlan.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzőnek nincs kijelenthető összeférhetetlensége.