20 év a gambiai hepatitis-intervenciós tanulmányban: A kezdeti hipotézisek és a májrák elleni védőhatékonyság értékelésének kilátásai

Absztrakt

Az elsődleges májsejtes karcinóma a leggyakoribb rák Gambia területén. A Gambia Hepatitis Intervention Studyt (GHIS) 1986-ban hozták létre, hogy értékeljék a csecsemő hepatitis B immunizálásának védelmi hatékonyságát a krónikus májbetegségek, különösen a hepatocelluláris carcinoma és a cirrhosis megelőzésében később, a felnőtt életben. Ezt a programot számos feltételezés alapján tervezték. Itt megfigyelések és epidemiológiai vizsgálatok adatait használtuk fel 1986 óta, hogy megvizsgáljuk e feltételezések érvényességét. Megállapítottuk, hogy (a) a hepatitis B vakcina lefedettsége 15% -kal volt magasabb az eredetileg feltételezettnél, (b) a hepatitis B vírus (HBV) fertőzés elleni védelem nem függ a kapott vakcina dózisok számától, (c) a HBV perinatális fertőzése elhanyagolható jelentőségű, és (d) a hepatocelluláris karcinóma HBV-vel összefüggő kockázata a hagyományos, egyedileg randomizált kialakítás 70% -ában (8).

1990 februárjáig 124 577 gyermekből álló kohort vettek fel, akik közül 61 065 kapott hepatitis B oltást. Három módszert állítottak fel az alanyok hosszú távú azonosítására. Először a felvételkor rögzítették a gyermekek személyes adatait, például a nevet, a szülő nevét, a születési dátumot, a nemet, a hőségi körzetet, a születési egészségügyi központot és az etnikai csoportot. Másodszor, 4 hónapos vagy annál fiatalabb korban minden gyermek kezének és lábának dermatoglifos nyomatát vették az identitás megerősítésére az élet későbbi szakaszaiban. Harmadszor, a Bacillus Calmette-Guerin vakcinázás szokásos helyét és az ebből eredő heget megváltoztatták a gyermekek számára a vizsgálat során (bal alkar azok számára, akik hepatitis B vakcinát kaptak, jobb alkar azoknak, akik nem). Ennek az oltásnak a helye a toborzás befejeztével a bal felkarra fordult.

A GHIS kohorsz két alcsoportját tanulmányozták részletesen azzal a céllal, hogy értékeljék a vakcina immunogenitását és hatékonyságát a fertőzés és a krónikus hordozás megelőzésében. Az 1. csoport 1041 gyermekből álló kohorsz volt, amelybe beletartozott az első 250 hepatitis B-vel oltott gyermek mind a négy ökológiai zónában. Ezeket a gyermekeket évente 9 éves korukig követték nyomon (kivéve a 6. és 8. évet). A 2. csoport két keresztmetszeti felmérésből állt, mindegyikbe 800 be nem oltott, 4 és 9 éves személy vett részt, amelyek az 1. csoport kontrolljaként működtek. Az oltás hatékonysága az idő múlásával nem változott szignifikánsan, és 84% -os volt a fertőzés és 94% a krónikus ellen. kocsi 9 éves korban. Nem figyeltek meg hatékonyságbeli különbséget a négy ökológiai zóna között (11, 12).

A GHIS kezdeti feltételezéseinek értékelése

A GHIS programot a kohorsz kopódására, az oltás lefedettségére, a hepatitis B vakcina hordozás elleni hatékonyságára, a krónikus hordozó státusz perinatális megszerzésének hatására és a HBV-nek tulajdonítható hepatocelluláris karcinóma arányára vonatkozó feltételezések alapján tervezték. Feltételezve, hogy a kohorszban 75% -os oltási lefedettség és 50% -os kopás (a halál, a migráció vagy a hiányos rekord-összekapcsolódás miatt), becslések szerint kissé> 35 évre lenne szükség egyértelmű eredmények eléréséhez. A program kezdete óta keletkezett adatok alapján megvizsgáltuk az egyes kezdeti feltételezések érvényességét. A következő részben bemutatjuk ezeket a feltételezéseket az eredeti tanulmánytervben idézve, és kritikai értékelést adunk.

1. feltételezés: vakcina lefedettség

Kezdeti feltételezés

A jogosult gyermekek 85% -a legalább 1 injekciót mutat be a hepatitis B oltási sorozatban, 80% legalább 2, 75% pedig ≥ 3 injekciót mutat be.

Kritikus értékelés

A jogosult gyermekek becsült számának (a 124 577 gyermek teljes GHIS-csoportjának körülbelül a fele) 98% -a (n = 61 065) kapott legalább 1 adagot, 92% (n = 55 985) legalább 2 adagot és 81% ( n = 49 558) ≥3 dózist kapott. Így az eredetileg vártnál nagyobb mértékű hepatitis B vakcina lefedettséget értek el a csecsemőkorban hepatitis B vakcinával oltott GHIS kohorszban.

2. feltételezés: Hepatitis B vakcina hatékonysága

Kezdeti feltételezés

A hepatitis B vakcina hatékonysága a kapott dózisok számától függ. A beoltott és perinatálisan nem fertőzöttek közül 20% 1 vagy 2 injekció után reagál, 80% 1 vagy 2 injekció és egy emlékeztető után, 95% pedig ≥ 3 injekció után reagál. A hepatitis B elleni vakcinára adott válasz tartós lenne, mivel a környezetben folyamatosan fennáll a vírusfertőzés.

Kritikus értékelés

Azt találták, hogy az anti-hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) ≥10 NE/ml szintje a krónikus szállítás elleni védelem markere (16). Az oltott gyermekek 98% -a érte el ezt a védelmi szintet (1. táblázat). A kezdeti feltételezéssel ellentétben a protektív válaszok nem függtek a kapott vakcinadózisok számától, mert a legalább 1 dózist kapó gyermekek> 95% -a reagált az ≥10 NE/ml anti-HBsAg titerrel történő oltásra, és védett volt a krónikus hordozástól korai élet (11, 12, 16-18).

Az 1 évesnél idősebb gyermekek aránya anti-HBsAg antitest titerrel ≥10 NE/ml a kapott adagok számával (17)

Számos tanulmány megerősítette, hogy a csecsemők országos oltása ellenére is folytatódott a HBV-keringés (19), és hogy a GHIS kohorszban folyamatosan fennáll a HBV-expozíció (11, 12, 16, 18). A legutóbbi nyomon követések során a hepatitis B oltás hatékonysága a krónikus szállítás megelőzésében folyamatosan magas volt. 15 éves serdülőkön végzett keresztmetszeti vizsgálatban a vakcina hatékonysága 67,0% volt az anti-hepatitis B magpozitivitással szemben [95% konfidencia intervallum (95% CI), 58,2-74,6%] és 96,6% HbsAg hordozással szemben. (95% CI, 91,5-100%). Így a csecsemők oltása kiváló védelmet nyújt a hordozással szemben, legalábbis serdülőkorig, annak ellenére, hogy az anti-HBsAg antitestek titerje csökken ebben a korban (20). Hasonló helyzetet figyeltek meg a két vakcinázási kísérletben Keneba és Manduar falvaiban (9).

3. feltételezés: A HBV-hordozó státuszának perinatális megszerzésének hatása

Kezdeti feltételezés

A HBV-hordozóvá váló gyermekek közül 10% perinatálisan szerzi meg státuszát, akiknek csak 50% -át védi oltás.

Kritikus értékelés

Az 1. csoport felmérései azt mutatták, hogy az oltott gyermekek csak 0,6-0,7% -a vált krónikus hordozóvá oltás után. A 4 gyermek közül 4 éves korukban krónikus hordozóként 3 gyermeknek HBsAg-pozitív anyja volt, közülük 2 hepatitis B felszíni antigén-pozitív is volt. Ennek a két hepatitis B felszíni antigén anyának a gyermekei már 1 éves korukra megszerezték a hordozó státuszt (17). Ezen túlmenően nem reagáltak az oltásra (anti-HBsAg titer, 9 (de áttekintették a 4. hivatkozásban). A legkorábbi és a legújabb tanulmány összehasonlítása azt mutatja, hogy ez az arány az elmúlt 25 évben stabil maradt. nemrégiben készült tanulmány (10): 197 hepatocelluláris karcinóma esetet és 405 egyeztetett kórházi kontrollt vettek fel az ország három fő tercier beutaló központjából.HBV-szállítás a hepatocellularis carcinoma esetek 63% -ában (196-ból 124) és 16 A kontrollok százaléka (402-ből 64), míg a hepatocelluláris carcinoma esetek 19% -a (174-ből 33) HCV-szeropozitív volt, szemben a kontrollok 3% -ával (382-ből 11). A megnövekedett hepatocelluláris carcinoma-kockázat szorosan összefügg a krónikus HBV-vel (esélyhányados, 18; 95% CI, 10-32), HCV (esélyhányados, 21; 95% CI, 8-54) és kettős fertőzés (esélyhányados 35; 95% CI, 4-350). A fertőzés különböző mintáit A HBsAg pozitivitás az életkor növekedésével csökkent, a HbsAg-pozitivitás aránya ive esetek> 90% volt az 55 éves betegeknél. Ezzel szemben az anti-HCV-t szinte kizárólag az idősebb résztvevőknél mutatták ki, mert a hepatocelluláris carcinoma eseteknek csak 3% -a (72-ből 2) Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A vakcina hatékonysága 1 éven belüli szállítás ellen, az anti-HBsAg cut-off szint (16) és a kapott hepatitis B vakcina dózisainak száma (17), valamint a hepatocelluláris carcinoma felnőttkori becsült hatékonysága alapján HBV-vel összefüggő kockázat alapján

A be nem oltott és beoltott kohorszokban szükséges hepatocelluláris karcinóma esetek száma 95% -ban biztos abban, hogy észlelje a különbséget, ha a vakcina valóban hatékony

Megkopás a GHIS-csoportban

Az esetek összesített száma és a nyomon követés időtartama

A. A leggyakoribb rákos megbetegedések korspecifikus előfordulási aránya Gambia-ban: 1987-2002. B. A nőknél a leggyakoribb rákos megbetegedések korspecifikus előfordulási gyakorisága Gambia területén: 1987-2002.

A hepatocelluláris karcinóma-esetek várható összesített száma GHIS-ben nem oltott alanyokban az 50% -os kopás, a 70% -nak tulajdonítható kockázat (vagyis a hepatocellularis carcinoma elleni oltás hatékonysága 68%) hipotézise mellett

Vita

A GHIS időtartamának felülvizsgált értékelése

Tényezők, amelyek befolyásolhatják a GHIS eredményét

Hepatocelluláris carcinoma regisztráció

Hepatocelluláris carcinoma esetek meghatározása

A hepatocelluláris karcinóma kimutatása és diagnosztizálása alacsony erőforrásokkal rendelkező környezetben egyszerű, robusztus és egyedi esetmeghatározás megvalósítását igényli a terepi használatra tervezett klinikai, képalkotó és laboratóriumi szűrési technikákkal. A logisztikai és erőforrás-korlátok miatt az alacsony erőforrásokkal rendelkező országokban nem állnak rendelkezésre olyan kifinomultabb diagnosztikai technológiák, mint a számítógépes tomográfia és a mágneses rezonancia képalkotás. A terápiás lehetőségek és a lehetséges káros hatások kezelésére alkalmas struktúrák hiánya miatt a betegek többségének nem reális lehetőség a májsejtes karcinóma hisztopatológiai megerősítéséhez szükséges biopsziák megszerzése. A jelenlegi esetdefiníció kompatibilis klinikai értékelés, á-fetoprotein tesztelés (≥ 100 ng/ml szint) és pozitív ultrahangos eredmények kombinációját alkalmazza, amelyeket hisztopatológiával szemben értékeltek, korlátozott számú jó minőségű biopsziával, amelyet egy közelmúltbeli eset során nyertek. -kontrollvizsgálat (10, 27). Ennek a meghatározásnak magas, 95% -nál nagyobb specifitása van a hepatocelluláris karcinóma kimutatására. A klinikailag és ultrahanggal diagnosztizált hepatocelluláris karcinóma kb. 40% -ában az AFP 9 szintje nem publikált.

↵ 10 E. Bah és mtsai, publikálatlan megfigyelés.

Támogatás: A Gambia Hepatitis Intervention Study az IARC, az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsa és a Gambiai Köztársaság kormányának közös vállalkozása. Ezt a programot az Olasz Külügyminisztérium Direzione Generale per la Cooperazione allo Sviluppo (1985-1990), az olasz Regione Autonoma Valle d 'Aosta (1991-1997) és a Svéd Orvosi Kutatási Tanács (1991) finanszírozta. -1997).

Jegyzet: A cikk kiegészítő adatai elérhetők a Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention Online webhelyen (http://cebp.aacrjournals.org/).

E. Bah, P. Carrieri, P. Hainaut és S. Viviani tervezték az áttekintést, és megírták a lap első tervezetét. A. Hall, R. Montesano és H.C. Whittle hozzájárult a felülvizsgálat megtervezéséhez. Valamennyi szerző hozzájárult a recenzió kidolgozásához és a cikk írásához. P. Hainaut koordinálta a felülvizsgálatot.

Jelenlegi cím S. Viviani számára: Meningitis Vaccine Project, Program for Appropriate Technology in Health, 01210 Ferney Voltaire, Franciaország.

Ez a kézirat Lorenzo Tomatis (2007 szeptemberében elhunyt) emlékének szentelt, akinek az IARC igazgatójaként (1982-1994) meglátása és vezetése tette lehetővé ezt a projektet.

Elfogadva 2008. augusztus 13.
2008. április 5-én érkezett.
A felülvizsgálat 2008. július 5-én érkezett meg.