FTO genotípus és súlycsökkenés: 95 randomizált kontrollált vizsgálat 9563 résztvevőjének adatainak szisztematikus áttekintése és metaanalízise

Ebben a cikkben van egy javítás. Lásd:

Katherine M Livingstone, posztdoktori munkatárs 12,
Carlos Celis-Morales, tudományos munkatárs 13,
George Papandonatos, egyetemi docens 4,
Bahar Erar, doktorandusz 4,
Jose C Florez, a Cukorbetegség vezetője, az Emberi Genetikai Kutatások Központjának tagja és docens 56,
Kathleen A Jablonski, egyetemi docens 7,
Cristina Razquin, tudományos munkatárs 89,
Amelia Marti, az emberi fiziológia professzora 910,
Yoriko Heianza, posztdoktori munkatárs 11,
Tao Huang, posztdoktori ösztöndíjas 1112,
Frank M Sacks, professzor 13,
Mathilde Svendstrup, tudományos munkatárs 1415,
Xuemei Sui, egyetemi adjunktus, diplomás igazgató 16,
Timothy S templom, professzor 17,
Tiina Jääskeläinen, posztdoktori munkatárs 1819,
Jaana Lindström, adjunktus 20,
Jaakko Tuomilehto, professzor 2122,
Matti Uusitupa, emeritus professzor 18,
Tuomo Rankinen, az emberi genomika docense 23,
Wim H M Saris, az emberi táplálkozás professzora 24,
Torben Hansen, professzor 14,
Oluf Pedersen, tudományos igazgató 14,
Arne Astrup, tanszékvezető, vezető tanácsadó és professzor 25,
Thorkild I A Sørensen, metabolikus epidemiológia professzor, igazgató, klinikai epidemiológiai főorvos és klinikai epidemiológiai professzor 1426,
Lu Qi, professzor 1113,
George A Bray, professzor 17,
Miguel A Martinez-Gonzalez, a megelőző orvoslás és a közegészségügy professzora 910,
J Alfredo Martinez, az emberi táplálkozás professzora és tudományos igazgató 91027,
Paul W Franks, professzor 1328,
Jeanne M McCaffery, a pszichiátria és az emberi viselkedés docense 29,
Jose Lara, vezető előadó 130,
John C Mathers, az emberi táplálkozás professzora 1

1 Humán Táplálkozási Kutatóközpont, Celluláris Orvostudományi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle upon Tyne NE4 5PL, Egyesült Királyság
2 Deakin Egyetem, Fizikai Aktivitás és Táplálkozás Intézet, Testedzési és Táplálkozástudományi Iskola, Victoria, Ausztrália
3 BHF Glasgow Kardiovaszkuláris Kutatóközpont, Kardiovaszkuláris és Orvostudományi Intézet, Glasgowi Egyetem, Glasgow, Egyesült Királyság
4 Biostatisztika Tanszék, Brown University School of Public Health, Providence, RI, USA
5 Diabetes Egység és Humán Genetikai Kutatóközpont, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
6 anyagcsere, valamint orvosi és populációgenetikai program, Broad Harvard Intézet és MIT, Cambridge, MA, USA
7 George Washington Egyetem Epidemiológiai és Biostatisztikai Tanszék A Biostatisztikai Központ, Rockville, MD, USA
8 Preventív Orvostudományi és Közegészségügyi Tanszék, Navarra Egyetem, Pamplona, Spanyolország
9 CIBER Fisiopatologia de la Obesidad y Nutricion és PREDIMED Network az Instituto de Salud Carlos III spanyol kormánytól, Spanyolország
10 Táplálkozási, élelmiszer-tudományi és élettani tanszék, Navarrai Egyetem, Pamplona, Spanyolország
11 Epidemiológiai Tanszék, Közegészségügyi és Trópusi Orvostudományi Kar, Tulane Egyetem, New Orleans, LA, USA
12 Epidemiológiai terület, Saw Swee Hock Közegészségügyi Iskola, Szingapúri Nemzeti Egyetem, Szingapúr
13 Táplálkozási Tanszék, Harvard T.H. Chan Közegészségügyi Iskola, Boston, MA, USA
14 Novo Nordisk Alapítvány az Alapvető Metabolikus Kutatásért, Metabolikus Genetika Szekció, Egészségügyi és Orvostudományi Kar, Koppenhágai Egyetem, Koppenhága, Dánia
15 Dán Diabetes Akadémia, Odense, Dánia
16 Gyakorlástudományi Tanszék, University of South Carolina, Columbia, SC, USA
17 Pennington Biomedical Research Center, Louisiana State University System, Baton Rouge, LA, USA
18 Közegészségügyi és Klinikai Táplálkozástudományi Intézet, Kelet-Finnországi Egyetem, Kuopio, Finnország
19 Orvosi és Klinikai Genetikai Tanszék, Helsinki Egyetem, Finnország
20 Krónikus Betegségmegelőzési Osztály, Országos Egészségügyi és Jóléti Intézet, Helsinki, Finnország
21 Dasman Diabetes Institute, Dasman, Kuvait város, Kuvait
22 Diabetes Kutatócsoport, Abdulaziz King Egyetem, Jeddah, Szaúd-Arábia
23 Humán Genomikai Laboratórium, Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, LA, USA
24 Humánbiológiai Tanszék, NUTRIM Táplálkozási és Transzlációs Kutatás Metabolizmusban, Maastrichti Egyetem Orvosi Központ +, Maastricht, Hollandia
25 Táplálkozás, testmozgás és sport tanszék, Koppenhágai Egyetem, Rolighedsvej 30, Frederiksberg C, Dánia
26 Preventív Orvostudományi Intézet, Bispebjerg és Frederiksberg Kórházak, Dánia fővárosi régiója
27 Élelmiszertudomány és élettan, Nutrition Research Center, Navarra Egyetem, Pamplona, Spanyolország
28 Klinikai Tudományok Tanszék, genetikai és molekuláris epidemiológiai egység, Lund Egyetem, Skåne Egyetemi Kórház Malmö, Malmö, Svédország
29 A Miriam Kórház és az Alpert Orvostudományi Kar, Brown Egyetem, Providence, USA
30 Alkalmazott Tudományok Tanszék, Egészség- és Élettudományi Kar, Northumbria Egyetem, Newcastle upon Tyne, Egyesült Királyság

Levelezés: J C Mathers john.mathersnewcastle.ac.uk

Elfogadva 2016. augusztus 17

Absztrakt

Célkitűzés Az FTO genotípus súlycsökkenésre gyakorolt hatásának értékelése táplálkozási, fizikai aktivitás vagy gyógyszeralapú beavatkozások után randomizált, kontrollált vizsgálatokban.

Tervezés Rendszeres áttekintés és véletlenszerű hatások meta-elemzése randomizált, kontrollált vizsgálatokból származó egyéni résztvevők adatairól.

Adatforrások Ovid Medline, Scopus, Embase és Cochrane a kezdetektől 2015 novemberéig.

Jogosultsági kritériumok a tanulmány kiválasztásához Véletlenszerű kontrollos vizsgálatok túlsúlyos vagy elhízott felnőtteknél a testtömeg-index, a testtömeg vagy a derékkörfogat csökkenéséről számoltak be FTO genotípus (rs9939609 vagy proxy) alapján diétás, fizikai aktivitás vagy gyógyszeralapú beavatkozások után. A kezelés interakciós modelljeinek génjeit a jelen áttekintésben szereplő összes vizsgálat egyéni résztvevőinek adataihoz illesztettük, a genetikai hatások alléldózis-kódolásával és a közös kovariánsokkal. A tanulmányi szintű kölcsönhatásokat véletlenszerű hatás modellek segítségével kombinálták. Metaregressziót és alcsoportelemzést alkalmaztunk a vizsgálat heterogenitásának forrásainak felmérésére.

Eredmények Nyolc alkalmas randomizált, kontrollos vizsgálatot azonosítottunk a szisztematikus áttekintés és metaanalízis céljából (n = 9563). Összességében a testtömeg-index, a testtömeg és a derékkörfogat különbségei a súlycsökkentő beavatkozás hatására nem különböztek szignifikánsan az FTO genotípusok között. Az érzékenységi elemzések azt mutatták, hogy a testtömeg-index, a testtömeg és a derékkörfogat különbségei az FTO genotípus szerint nem különböztek meg beavatkozás típusa, beavatkozás hossza, etnikai hovatartozása, a minta nagysága, nem, valamint a kiindulási testtömeg-index és korcsoport szerint.

Következtetések Megfigyeltük, hogy az FTO kisebb allél hordozása nem volt összefüggésben az adipozitás differenciális változásával a súlycsökkentő beavatkozások után. Ezek a megállapítások azt mutatják, hogy a kisebb allélt hordozó egyének ugyanolyan jól reagálnak az étrendi, a fizikai aktivitás vagy a drogalapú súlycsökkentő beavatkozásokra, és így az FTO kisebb alléljével járó elhízás genetikai hajlamát legalább részben ellensúlyozni lehet ilyen beavatkozásokkal.

Szisztematikus felülvizsgálat regisztráció PROSPERO CRD42015015969.

Bevezetés

Az elhízás járványa és az ezzel járó egészségügyi terhek továbbra is világszerte terjednek.1 Becslések szerint 2,1 milliárd felnőtt már túlsúlyos vagy elhízott 2, ezért sürgősen hatékonyabb stratégiákat kell kidolgozni az elhízás megelőzésére és kezelésére.3 4 A genotípus játéka fontos szerepe van az elhízás kialakulásában, 5 és a közelmúltban végzett genom-társulási tanulmányok több lókuszt azonosítottak a testtömeg-indexhez 6 7 és a testzsír eloszlásához.8 Pontosabban, 97 lókuszt azonosítottak, amelyek a test variációinak mintegy 2,7% -át teszik ki tömegindex, amelyből 6 a zsírtömeghez és az elhízáshoz társuló (FTO) gén, 9 melanokortin 4 receptor (MC4R) gén, 10 és a transzmembrán protein 18 (TMEM18) gén11 mutatták a legerősebb összefüggéseket. Az 1. kiegészítő melléklet összefoglalja a testtömeg-indexhez kapcsolódó legfontosabb gének részleteit. Mindazonáltal eddig az FTO gén magyarázza az elhízási tulajdonságok genetikai változatosságának legnagyobb mennyiségét az élettartam alatt. összehasonlítva az alacsonyabb kockázatú allél homozigótáival.12

A mai napig számos beavatkozási tanulmány tárta fel az FTO genotípus és az életmód változását az adipozitáson. 13 14 15 16 17 18 19 Egy 742 elhízott felnőttnél végzett tanulmány megállapította, hogy kétéves étrendi beavatkozás után az FTO kisebb allélben szenvedők 1,5 kg-kal nagyobb súlycsökkenés magas fehérjetartalmú étrend esetén, de alacsony fehérjetartalmú étrend esetén nem. 16 Hasonlóképpen egy 105 hónapos elhízott nőknél végzett hat hónapos mérsékelt intenzitású testmozgás akár kétszer nagyobb súlycsökkenést eredményezett az FTO kisebb allél hordozóiban a nem hordozók.14 Ezzel szemben egy egyéves életmódbeli beavatkozás 3548 felnőttnél kisebb mértékű adipozitást mutatott az FTO kisebb allélben szenvedőknél, szemben a 20, és életmódbeli beavatkozás 502 résztvevővel nem talált az FTO genotípus hatását a fogyásra. 21 Ezenkívül a Diabetes Megelőzési Program (DPP) adatainak elemzése (n = 1824) és az Action for Health in Diabetes tanulmány (Look AHEAD; n = 3906) nem mutatta ki az FTO genotípus hatását a l tömegre oss.22

Xiang és munkatársai nemrégiben készített metaanalízisében számos randomizált és nem randomizált intervenciós vizsgálat során értékelték az FTO genotípus súlyváltozásra gyakorolt hatását. A randomizált, kontrollált vizsgálatokban a szerzők a vizsgált vizsgálatok mind az intervenciós, mind az ellenőrző karokon átlagolták az FTO hatását a súly változására, és arra a következtetésre jutottak, hogy az FTO kisebb allél homozigóta hordozói 0,44 kg-ot vesztettek (95% -os konfidenciaintervallum 0,09-0,79 kg); P = 0,015) nagyobb tömeg, mint a nem hordozóknál. 23 Azonban a vizsgálati karok közötti átlagolás csak egyetlen nukleotid polimorfizmus hiányában igazolható kezelési interakciókkal, amelyeket Xiang és mtsai nem teszteltek. 23 Ez a korlátozás a a szerzők összefoglaló szintű adatainak felhasználása a résztvevői szintű jellemzők - például az életkor és a testtömeg-index - kiindulási értékének hatásának értékelésére azt jelenti, hogy az eredmények potenciálisan félrevezetőek és aggregációs torzításnak vannak kitéve

Szisztematikus áttekintést és metaanalízist végeztünk annak kritikai elemzéséhez, hogy a FTO genotípus befolyásolja az elhízással kapcsolatos eredmények változását a randomizált súlycsökkentő beavatkozások során. Különösen azt vizsgáltuk, hogy az FTO genotípus (rs9939609 vagy egy proxy) megjósolta-e a fogyás nagyságát egy randomizált súlycsökkentő programra adott válaszként. Ez az elemzés az egyes résztvevők adatelemzéseit is felhasználta a résztvevő szintű kovariánsok szerepének felmérésére.

Mód

Szisztematikus felülvizsgálatunkat a Cochrane24, valamint a Vélemények és Terjesztés Központjának irányelvei25 szerint végeztük, és a szisztematikus áttekintés és a metaanalízis iránymutatásainak előnyben részesített jelentési tételei szerint jelentjük.26 A protokollt a PROSPERO, a szisztematikus felülvizsgálatok nemzetközi prospektív nyilvántartása ( CRD42015015969). A meta-analízishez való bevonásra alkalmas vizsgálatok azonosítására kezdeti szisztematikus szakirodalmi kutatást végeztek. Miután meghatározták a támogatható vizsgálatokat, felkértük a tanulmányok megfelelő szerzőit, hogy adják meg az egyes résztvevők adatait, vagy készítsenek előírt statisztikai tervet (ha az egyes résztvevők adatai nem állnak rendelkezésre a megosztásra). Ha a szerzők nem válaszoltak, kizártuk a megfelelő vizsgálatokat a metaanalízisből, de beszámoltunk a tanulmány jellemzőiről.

Keresési stratégia

Elektronikus keresést végeztünk, hogy azonosítsuk a fogyást FTO genotípus (rs9939609 vagy proxy) alapján, diétás, fizikai aktivitás vagy gyógyszeralapú beavatkozás után. Az Ovid Medline-t (www.nlm.nih.gov/bsd/pmresources.html), az Embase-t (www.embase.com) és a Scopust (www.scopus.com) szisztematikusan keresték a kezdetektől 2015 novemberéig közzétett tanulmányok után. egyéb potenciálisan felvételre alkalmas vizsgálatok, az azonosított publikációk és a korábban publikált kapcsolódó szisztematikus áttekintések referencia listáiban kerestük meg. A keresési stratégia magában foglalta a gének, a fogyás és a rendkívül érzékeny keresési szűrők szavainak kombinálását az Ovid Medline és az Embase24 27 randomizált, kontrollált kísérleteinek azonosításához (a részletes keresési stratégiát lásd a 2. függelékben).

A tanulmány kiválasztásának kritériumai

A bekerült vizsgálatok randomizált intervenciós vizsgálatok voltak túlsúlyos vagy elhízott (testtömeg-index ≥25) 18 éves vagy annál idősebb résztvevőknél, amelyek súlycsökkenés kiváltására irányultak (akár elsődleges, akár másodlagos eredményként), és amelyek az adipozitási indexek változásáról számoltak be (testtömeg-index, testtömeg vagy derékkörfogat) FTO genotípus szerint (rs9939609 vagy proxy). Tanulmányok nem túlsúlyos vagy nem elhízott résztvevőkön (testtömeg-index 2 teszt és Galbraith-diagramok31, valamint az I 2 95% -os konfidencia intervalluma Higgins et al. Módszerével számítva. 32 33 A kis tanulmányi hatásokat a tölcsértáblák szemrevételezésével értékelték. az effektus nagysága a standard hibával szemben, az aszimmetriával, amelyet formálisan értékelnek az Egger-féle teszttel, amelyet Begg-féle teszttel szemben választottak nagyobb specifitása és ereje miatt, 34 ahol 0,1-nél kisebb P-értéket tekintettek szignifikánsnak.

A potenciális heterogenitásforrások feltárása érdekében moderációs tesztet végeztünk az intervenció típusának (étrend és étrend és/vagy testmozgás), a beavatkozás hosszának (≤6 hónap és> 6 hónap), életkor (⇓) felhasználásával. A teljes szövegű cikkeket kizártuk a kvalitatív szintézisből, mert vagy ugyanazon vizsgálat adatait mutatták be (n = 5), vagy nem jelentettek eredményeket az FTO genotípusra vonatkozóan (n = 12). Összesen 11 vizsgálat volt alkalmas a kvalitatív szintézisbe. Három tanulmányt kizártunk a kvantitatív szintézisből (metaanalízis), mert a szerzők nem válaszoltak az adatokhoz való hozzáférés iránti kérelmünkre. Összesen nyolc tanulmány került be a jelen metaanalízisbe. 13 14 15 16 17 20 21 36 Az egyes résztvevők adatait mind a nyolc vizsgálatból elemezték: öt tanulmány szolgáltatta az egyes résztvevők adatait13 14 17 21 36 és három tanulmány elvégezte az előírt statisztikai elemzésünket és összefoglaló szintű adatokat szolgáltatott.15 16 20

1. ábra Tanulmányválasztási folyamatdiagram a rendszeres áttekintések és meta-elemzések kimutatásához előnyben részesített jelentési elemek alapján