A foszfodiészteráz 10A genetikai törlése és farmakológiai gátlása megvédi az egereket az étrend okozta elhízástól és inzulinrezisztenciától

Cikk ábrák és táblázatok

Ábrák

A PDE10A -/- egerek ellenállnak a DIO-nak. V: Változások a hím PDE10A -/- (n = 10) testtömegében és alomtárs-kontrolljaikban (WT, n = 13), miután 10 hétig HFD-t (zsírból 60% kcal) tápláltak. A kezdeti testtömeg 24,2 ± 0,5 g volt WT esetén és 20,4 ± 0,7 g PDE10A -/- egereknél. B: Heti HFD-fogyasztás kumulált táplálék-bevitelben kifejezve. C: A test végén lévő testösszetételt a zsír és a sovány tömeg abszolút mennyiségeként értékelték, amelyet kvantitatív magmágneses rezonancia (qNMR) analízissel határoztak meg. D: A plazma leptinszintje 10 hetes HFD-etetés után. * P

deléciója

A PDE10A törlése elnyomja a táplálékfelvételt, ha az egereket nagyon ízletes HFD-vel táplálják, de nem szokásos alacsony zsírtartalmú étrendet (chow). A testtömeg (A) és a táplálékfelvétel (B) napi mértékét a PDE10A -/- és az alomtárs-kontrollokban (WT) mutatjuk be. A chow (C) vagy a HFD (D) táplálékfelvételt 30 perces intervallumokban mértük 2 napos hozzáállás után az újonnan bevezetett étrendhez. A mozgásszervi aktivitás összehasonlítható volt a PDE10A -/- és a WT egerekben, amelyek etették a chow-t (E) vagy a HFD-t (F). Az árnyékos területek jelzik az aktív periódust (a fények nem világítanak). * P

V: A THPP-6 PDE10A inhibitor kémiai szerkezete. Papp, látszólagos permeabilitás; Pgp, P-glikoprotein szubsztrát; PPB, plazmafehérje-kötődés. B: THPP-6 dózistól függően gyengített pszichomotoros aktivitás, amelyet az NMDA receptor antagonista MK-801 indukál. Az egyes adagolási csoportok THPP-6 átlagos plazmakoncentrációját az adatkészlet felett a grafikon mutatja. ** P

A PDE10A inhibitor THPP-6 krónikus adagolása gátolta az elhízott egerek táplálékfelvételét, ami testsúlycsökkenéshez és csökkent zsírtartalomhoz vezetett. V: A testtömeg napi változása a kiindulási értékhez képest (átlag, 44 g). B: Összesített élelmiszer-fogyasztás 13 nap alatt. A zsírtömeget (C) és a sovány tömeget (D) kvantitatív mágneses rezonancia analízissel határoztuk meg a 13. napon. A plazma leptint (E) és a teljes adiponektint (F) mértük, miután a DIO egerek 13 napos THPP-6 kezelést kaptak (n = 8 csoportonként). * P

A PDE10A gátlásának farmakológiai gátlása javította a glükóz metabolizmusát az éhgyomri és az étkezés utáni inzulin csökkentésével. Az éhomi inzulin (A) és a glükóz (B) 2 hetes THPP-6 kezelés után látható. A HOMA-IR-t minden kezelési csoportra kiszámoltuk. C: GTT 13 napos THPP-6 kezelés után elhízott egerekben. 6 órás böjt után intraperitoneálisan injektáltunk glükózt (1,5 g/kg), és a vér a farokvénából gyűlt össze a glükóz méréséhez. A betét a görbe alatti területet (AUC) mutatja 0–120 perc glükóz hatására. D: Csökkent glükózfüggő inzulinválasz krónikus THPP-6 kezelés után, 20 perces glükózfertőzést mértek (n = 8 csoportonként). * P

A THPP-6 növeli az energiafogyasztást és testtömeg-csökkenést okoz a nyugati stílusú étrenddel táplált egerekben, függetlenül a táplálék bevitelétől. A vivőanyag, a 10 mg/kg THPP-6 vagy a páros etetés hatása a THPP-6-ra a napi táplálék-bevitelre (A) és a testtömegre (B) látható. A vonalak P-t jelölnek