A 9q34 kromoszóma rejtélyes terminális törlése a gyermekkori szindrómás elhízás új oka

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Főmenü

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Ön itt van

itthon
Archívum
40. évfolyam, 4. szám
A 9q34 kromoszóma rejtélyes terminális törlése: a gyermekkori szindrómás elhízás új oka?

Cikk
Szöveg
Cikk
info
Idézet
Eszközök
Ossza meg
Válaszok
Cikk
metrikák
Figyelmeztetések

V Cormier-Daire,
F Molinari,
M Rio,
Ó, Raoul,
M-C de Blois,
S Romana,
M Vekemans,
Egy Munnich,
L Colleaux

INSERM U393 és Département de Génétique Médicale, Hôpital Necker-Enfants Malades, Tour Lavoisier, 149 rue de Sevres, 75015 Párizs, Franciaország

Levelezés: Dr. L Colleaux, INSERM U393, Hôpital Necker-Enfants Malades, Tour Lavoisier, 149 rue de Sevres, 75015 Párizs, Franciaország; colleauxnecker.fr

Statisztikák az Altmetric.com-tól

ESETJELENTÉSEK

1. eset

Fiú született rokon, egészséges szülőktől egy ideig tartó terhesség és normális szülés után (születési súly 3200 g, hossz 50 cm, OFC 34,5 cm). Az élet első hónapjaiban hipotóniás volt, de eredetileg nem figyeltek meg etetési nehézségeket. 30 hónapos korban túlzott súlygyarapodást, fokozott étvágyat és étkezési magatartást figyeltek meg. Öt évesen súlya 26 kg (> +3 SD), hossza 112 cm (+1 SD) és OFC 48 cm (-2 SD) volt, 9 évesen pedig 72 kg (> + 6 SD), hossza 144 cm (+2 SD) és OFC 52,5 cm (-0,5 SD) (1A – C. és 2A. ábra). Megkülönböztető arcvonások voltak a brachycephalia, a lapos arc, a magas homlok, a synophrys, a hipertelorizmus, az elfordított orrlyukak, a vékony felső ajak, a prognathismus, a rövid kezek, a 2–3. Lábujjak syndactylyja (1A – C. Ábra), valamint a kóros nemi szervek (cryptorchidismus és hypospadias) . Jelentős fejlõdési késése volt (11 hónapos fejszabályozás, 23 hónapban segély nélkül sétált, 9 évnél nem volt beszéd). Az agyi MRI részleges frontális atrófiát mutatott. A 9 éves pszichometriai értékelés 2 éves teljesítményt mutatott (DQ = 50). Hiperaktív volt, rövid figyelemfelhívással, a frusztrációval szembeni intoleranciával és alvászavarokkal, ismételt éjszakai ébredésekkel.

A 9q34 deléciós szindróma klinikai jellemzői. 1. beteg 4 éves (A, B) és 9 éves (C) életkorban. Jegyezze fel a lapos arcot hipertelorizmussal és elfordított orrlyukakkal. 2. beteg 22 hónaposan (D, E). Jegyezzük fel a durva fácieseket a prognathizmussal és a synophrys-szal.

1. (A) és 2. (B) betegek BMI-görbéi.

Főbb pontok

Beszámolunk a 9q34 kromoszóma de novo törléséről két, egymással nem rokon, szellemileg retardált gyermeknél. A fenotípus magában foglalja a korán jelentkező súlygyarapodást, jellegzetes arcvonásokat (brachycephalia, synophrys, elfordított orrlyukak, prognathizmus), alvászavarokat és viselkedési problémákat.

A FISH és a mikroszatellit DNS-elemzés azt mutatta, hogy a két gyermek hasonló kis deléciót (3 Mb) hordozott a 9. kromoszóma terminális hosszú karján (del 9q34).

Ezért javasoljuk, hogy vegye figyelembe a 9q34 kromoszóma rejtélyes delécióit a megmagyarázhatatlan elhízás/mentális retardáció szindrómák diagnosztizálásakor.

2. eset

Fiú született egészséges, rokon szülőktől. A terhesség 30. hetében elvégzett kariotípus a prognathizmus ultrahang kimutatására normális volt (46, XY). A növekedési paraméterek normálisak voltak (3920 g súly, 50 cm hosszú, OFC 33 cm). 3 hónapos korában hipotóniás volt, gyenge vizuális érintkezéssel. A túlzott súlygyarapodás 22 hónapos korban kezdődött (súlya 14,5 kg (> +2 SD), magassága 85 cm (normál), OFC 46 cm (−2 SD)) (2B ábra), és alacsony kalóriatartalmú étrendet folytattak vele. A diszmorf tulajdonságok közé tartozott a brachycephalia, a macroglossia, a durva fácies, a prognathizmus, a synophrys, a rövid orr, a vékony felső ajak, a rövid nyak és a rövid végtagok (1D, E ábra). Rendellenes nemi szervei voltak kriptorchidizmussal, mikropénissel és hypospadiasszal. A szisztematikus szívfelmérés során pitvari septum hibát fedeztek fel. A csontváz röntgensugarak kisméretű epifízist, egy rostralis csigolyát és enyhe metafizis megnagyobbodást mutattak. 12 hónaposan tudott egyedül ülni. 22 hónaposan nem tudott járni, és nem volt beszéde. A szülők megemlítették az alvászavarokat ismételt éjszakai ébresztéssel és sztereotip kézmozdulatokkal. A CT vizsgálat és az EEG normális volt.

Az aminosav-kromatográfiák, a vér laktát és piruvát, a májfunkció, a vér ammónia, valamint a lizoszomális és peroxiszomális szűrések normálisak voltak a két gyermeknél. Normális vércukorszintet (4,3 mmol/l) és plazma lipideket, hyperinsulinaemiát és magas leptinszintet nem figyeltek meg. Alacsony tiroxinszintet (T4 9 pmol/l, normális 10–20) csak az 1. esetben figyeltek meg.

A perifériás vér limfocitáinak rutin G sávos és R sávos kromoszóma elemzése normális 46, XY kariotípust mutatott, deléciók vagy duplikációk bizonyítéka nélkül. A nagy felbontású kariotípusok szintén normálisak voltak. A törékeny X és Prader-Willi szindrómákat kizárták.

MOLEKULÁRIS ÉS KITOGENETIKAI ELEMZÉSEK

A diszmorf tulajdonságok és a mentális retardáció, a rendellenes magatartás és az agyi rendellenességek összefüggése alapján az 1. beteget szubtelomer átrendeződések esetén vizsgálták telomer markerek automatizált fluoreszcens genotipizálásával. 1, 2 Amint arról korábban beszámoltunk, 2 ez az elemzés kimutatta a D9S1838 lokuszban lévő mikroszatellit DNS-marker szabálytalan öröklődését egyetlen apai hozzájárulás nélkül, és ebben a lokuszban nem volt anyai hozzájárulás (1. táblázat). A 9. kromoszóma és más kromoszómák további polimorf markereinek szegregációja rendszeres biparenta öröklődést mutatott (az adatokat nem mutatjuk be). A FISH elemzések a disztális 9q 3 kromoszómára specifikus szondával, a proband és a szülei limfocitáinak tenyésztett bőrfibroblasztjaiból származó metafázisos sejtmagokon megerősítették megállapításunkat, és megmutatták, hogy a deléció de novo (nem látható). A gyermek ezért az anya 9q34-es kromoszómájának kis de novo törlését hordozta magában. Az 1. pácienssel való klinikai és diszmorf hasonlóságok arra késztettek minket, hogy teszteljük a 9q kromoszóma terminális régióját a 2. páciensben. A mikroszatellit DNS és FISH elemzések azt mutatták, hogy a gyermek hasonló 9q34 deléciót hordozott 3 Mb-tól (a D9S158-tól a telomerig). Ebben az esetben is az átrendeződés de novo történt, de az apai 9q kromoszómát érintette.

A betegek és szüleik genotípusai polimorf lókuszokon a 9q34 kromoszómán

VITA

Itt számolunk be a deqo 9q34.3 kromoszóma deléciójának két esetéről. Korábban négy hasonló esetről számoltak be a 9q34 törlésről. Kettőt azonosítottak az idiopátiás mentális retardációval küzdő alanyok telomériai átrendeződésének szisztematikus szűrése során. 4, 5 E betegek klinikai jellemzőiről azonban nem számoltak be részletesen. A két másik esetben a fenotípus magában foglalja a pszichomotoros késleltetést, a diszmorf tulajdonságokat és a légzési elégtelenség okozta halált 4/5 hónapos korban. 6, 7 Ezenkívül a Schimmenti és munkatársai által jelentett esetben 6 szívhibát és rendellenes nemi szervet is észleltek. Ebben a két betegben a deléciót G sávos elemzéssel detektálták. Ezzel szemben az itt közölt két esetben a nagy felbontású kromoszóma-analízis normális volt, és csak a specifikus genotipizálás és a FISH-vizsgálatok tették lehetővé a deléció kimutatását. Ez az eltérés esetünkben kisebb törlésre utal, és jól illusztrálja klinikai profiljuk finomításának fontosságát. Az itt jelentett két beteg jelentős fejlődési késéssel, korai elhízással, jellegzetes arcvonásokkal (brachycephaly, synophrys, elfordult orrlyukak, prognathismus), alvászavarokkal, genitális rendellenességekkel és viselkedési problémákkal küzdött, de szívhibák nem voltak.

Mivel mindkét gyermeknek hasonló klinikai mintája volt az elhízásnak, az alvászavaroknak és a mentális retardációnak, csábító feltételezni, hogy a specifikus gének haploin-elégtelensége magyarázhatja ezt a fenotípust. A törölt régió 20 ismert gént ölel fel, beleértve az 1-acil-glicerin-3-foszfát-O-acil-transzferáz 2-t (AGPAT2). A gén mutációi felelősek a veleszületett generalizált lipodystrophiáért. 8 A csökkent AGPAT2 aktivitásról úgy gondolják, hogy növeli a lizofoszfatidinsav szöveti szintjét és megváltoztatja az adipocita funkciókat, mivel a géntermék katalizálja a lizofoszfatidsav acilezését. Hasonlóan kísértő, hogy az alvászavarokat a prosztaglandin D2 szintáz gén haploin elégtelenségének tulajdonítják, mivel a prosztaglandin D2 erős alvást kiváltó anyag. 9 Ezzel szemben a szellemi retardációnak egy adott génnek tulajdonítása ebben a szindrómában nehéz, az agy fejlődésében részt vevő és ehhez a régióhoz való hozzárendelés gének száma miatt: a Notch homológ 1 gén, 10 a kalciumcsatorna feszültségtől függő alfa 1B alegység génje, 11 a neurális proliferáció, differenciálódás és kontroll 1 gén, 12 és az ATP kötő kazetta 2. tag génje. 13.

A mentális retardáció és az elhízás tünetei

Összegzésképpen elmondható, hogy míg az elhízás és a szellemi retardáció számos ismert állapot része, kapcsolatuk megkülönböztető arcvonásokkal (vagyis brachycephaly, synophrys, anteverted orrlyukak, prognathismus), alvászavarokkal és a del 9q34 szindróma genitális rendellenességeivel a mi vélemény, újszerű és felismerhető fenotípus. A „9qter-szindróma” klinikai jellemzőinek finomítása remélhetőleg segít felismerni ezt a kromoszóma-rendellenességet mentális retardált és elhízott gyermekeknél.

Köszönetnyilvánítás

Hálásak vagyunk a betegeknek és családjuknak az együttműködésért. Ezt a tanulmányt a Fondation de France támogatta.