A barna zsír az elhízás és a cukorbetegség terápiájaként

Absztrakt

A felülvizsgálat célja

Az emberi zsír fehér és barna zsírszövetből (WAT és BAT) áll. Noha a legtöbb zsír energiatároló WAT, még kis mennyiségű BAT termogén kapacitása vonzó terápiás célponttá teszi a fogyás előidézését az energiafelhasználás révén. Ez az áttekintés értékeli a felnőttkori funkcionális BAT azonosításával és annak elhízás és cukorbetegség terápiájában rejlő legújabb felfedezéseket.

Legfrissebb megállapítások

Az elmúlt évben több független kutatócsoport a pozitronemissziós tomográfia és a komputertomográfia (PET/CT) képalkotás, az immunhisztokémia, valamint a gén- és fehérje-expressziós vizsgálatok kombinációját alkalmazta annak bizonyítására, hogy a felnőtt emberek funkcionális BAT-mal rendelkeznek. Ez olyan alapvető tanulmányok hátterében történt, amelyek meghatározták a BAT eredetét, transzkripciós szabályozásának új összetevőit, valamint a hormonok szerepét a BAT növekedésének és differenciálódásának serkentésében.

Összegzés

A felnőtt embereknek funkcionális BAT-ja van, amely az elhízás és antidiabétesz terápiák új célpontja, az energiafelhasználás növelésére összpontosítva. A jövőbeni tanulmányok finomítják a BAT tömegének és aktivitásának mérésére használt módszereket, bővítik ismereteinket a BAT szabályozás kritikus kontrollpontjairól, és olyan farmakológiai szerek tesztelésére összpontosítanak, amelyek növelik a BAT termogenezisét és segítenek a tartós fogyás és a jobb anyagcsere-profil elérésében.

Bevezetés

Az elhízás és a cukorbetegség korabeli járványai pusztító méretűek, szélesek és növekedési üteműek. Több mint egymilliárd felnőtt túlsúlyos BMI> 25 vagy elhízott BMI> 30, és több mint 150 millió felnőttnek cukorbetegsége van, amelyek többségében az elhízással összefüggő inzulinrezisztencia vezérli a 2-es típusú cukorbetegséget. Még problémásabb az a tény, hogy az USA-ban a gyermekek körülbelül 25% -a túlsúlyos vagy elhízott, ami a 2-es típusú cukorbetegség megjelenéséhez vezet ebben a korábban nem érintett populációban. Ezek a számok várhatóan 2025-re világszerte ismét több mint a felére nőnek, különösen súlyos hatással a kevésbé fejlett országokban [1].

A zsírszövet kialakuló szerepe

Az elhízás akkor alakul ki, amikor az energiafelvétel meghaladja az energiafelhasználást. Ennek az az oka, hogy egyensúlyhiány van az energiasűrű élelmiszerek fogyasztása, a csökkent fizikai aktivitás és a központi idegrendszer képtelensége az étvágy megfelelő elnyomására. Ebben a klasszikus nézetben a zsírszövet passzív raktárhelyiségnek tekinthető a felesleges kalóriák számára. Az elmúlt két évtizedben azonban ez a nézet drámai módon megváltozott. A zsírszövetről ma már ismert, hogy aktív endokrin szerv, amely szabad zsírsavakat (FFA) és olyan adipokineket szabadít fel, mint a leptin, az adiponektin, a TNFα, az interleukin-6 (IL-6) és a retinolt megkötő protein-4 (RBP-4), mindez más szövetekre is képes hatni, beleértve az agyat, a májat és az izmokat is, hogy szabályozza az étel bevitelét, az energiaegyensúlyt és az inzulinérzékenységet [2,3].

A fehér zsírszövet (WAT) eloszlása nagyban befolyásolja az anyagcsere kockázatát. A megnövekedett intraabdominális/zsigeri zsír a metabolikus megbetegedések magas kockázatával jár, míg a combokban és a csípőben lévő megnövekedett szubkután zsír kevéssé vagy egyáltalán nem veszélyezteti az anyagcsere-betegséget. A legfrissebb bizonyítékok azt mutatják, hogy ezek a funkcionális különbségek eredetileg fejlődési eredetűek lehetnek [4], és talán e különböző zsírraktárak más sejtekkel való beszivárgásának mértékéig, amelyek citokineket szabadítanak fel, amelyek hozzájárulnak az elhízásban megfigyelhető inzulinrezisztenciához [5]. Ezenkívül a zsírszövet heterogén. Így az energiát tároló WAT mellett az emlősöknek, beleértve az embereket is, barna zsírszövetük van (BAT), amely energiát éget el a termogenezishez.

Az elmúlt 2-3 évben robbanásszerű ismeretek merültek fel a BAT-ról mind a sejt biológiai, mind a klinikai szinten.

A teljes test zsírszövetraktárainak jellemzői

A rágcsálóban a makroszkopikus nézet azt sugallja, hogy a zsírszerv számos WAT depóból áll, de csak egy fő BAT depóból áll, amely az interscapularis területen koncentrálódik. Ezenkívül azonban más területeken kis BAT-gyűjteményeket azonosítottak, ideértve a WAT-ot keverve és a vázizom kötegei közé tarkítva [6,7]. Ezen helyek összetételét az életkor, a törzs/genetika, a környezet, a táplálkozás és a drogok befolyásolják [8]. Például az elhízásnak ellenálló egerek egyes törzseiben több BAT keveredik a hátsó lábszár vázizomzatában, ami arra utal, hogy ezek a depók szerepet játszanak a testtömeg szabályozásában [6,7].

A BAT fontos a kisemlősök termogenezisében és az energiamérlegben, és egerekben való kiváltása elősegíti az energiafelhasználást, csökkenti az adipozitást, és megvédi az egereket az étrend okozta elhízástól [9,10]. Ezzel szemben a BAT-abláció csökkenti az energiafelhasználást és növeli az elhízást a magas zsírtartalmú étrendre reagálva [11]. Sejt szinten a barna adipociták számos, nagy mitokondrium révén szabályozzák az energiafelhasználást. A belső mitokondriális membránban található a BAT-specifikus szétkapcsoló fehérje 1 (UCP-1), amely aktiválva eloszlatja a membránok közötti proton-mozgató erőt, és az ATP helyett hőt termel [8]. A BAT termogén kapacitása lenyűgöző. Hidegen akklimatizált patkányoknál a BAT általi oxigénfogyasztás megközelítőleg kétszerese az egész test normális alapanyagcsere-sebességének [12]. Embereknél becslések szerint akár 50 g BAT is felhasználhatja az alapkalória 20% -át, ha maximálisan stimulálják [13].

Az UCP-1 egyedülálló a BAT-on, és szükséges a BAT termogenezisének közvetítéséhez [14]. Ezenkívül az UCP-1-hez a barna adipocitákat molekuláris szinten meg lehet különböztetni a WAT-tól a 2-es típusú jodotironin-dejodináz (DIO2) magas szintű expressziójával, a PRDM16 és PGC-1α transzkripciós koregulátorokkal és a Cidea lipolízis szabályozójával [ 4]. Annak ellenére, hogy a BAT hatalmas szerepet játszik a rágcsálókban, felnőtt embereknél általában nem létezőnek tekintik, kivéve olyan ritka körülményeket, mint a krónikus megfázás, hiper-adrenerg stimuláció pheochromocytomában és a daganatokban [15–17]. Ez utóbbiak, úgynevezett hibernómák, ritkák, jóindulatú daganatok, amelyek általában BAT és WAT keverékéből állnak, és amelyek hasonlítanak a hibernáló állatok barna zsírjára [18]. A BAT fontosságát és funkcióját normál felnőtt emberekben egyébként minimálisnak tekintették.

A barna zsír újrafelfedezése az embereknél

Megjelennek a csillapítással korrigált koronális és axiális PET (balra), CT (középen) és egyesített PET/CT (jobbra) képek egy 60 éves nőről, jelentős mennyiségű BAT-mal. A PET/CT képek intenzív sárga régiói megfelelnek a nyaki és supraclavicularis BAT depóknak.

Ezután 2009 első félévében 1 hónap alatt öt független csoport 18 F-FDG PET/CT-t használt fel a BAT jelenlétének és relevanciájának felnőtt emberekben történő azonosítására és jellemzésére [27 • • –31 • •]. Mind az öt fő metabolikusan aktív zsírraktárat mutatott a nyaki – supraclavicularis régióban, amelyek UCP-1 és a BAT szövettani jellemzői voltak. Virtanen és mtsai. [29 • •] szintén bemutatta az UCP-1, DIO2 és a β3-adrenerg receptor expresszióját, jelezve az emberi BAT potenciális reakciókészségét mind a hormonális, mind a farmakológiai ingerekre. Csaknem 2000 PET/CT-n átesett egyén retrospektív vizsgálatában kimutattuk, hogy a BAT a populáció jelentős részében detektálható, és hogy fordított összefüggés van a BAT aktivitás és az átlagos külső hőmérséklet, a béta-blokkoló gyógyszerek alkalmazása és a BMI között, jelezve, hogy a felnőtt emberi BAT reagál a szimpatikus idegrendszer stimulációjára, és valószínűleg részt vesz mind a hideg, mind az étrend által kiváltott termogenezisben. Marken Lichtenbelt és mtsai. [28 • •] és Saito és mtsai. [31 • •] hasonló összefüggést talált a BMI-vel és a testzsírral. Zingaretti és mtsai. [30 • •] hozzátette, hogy sok felnőttnél barna adipocita prekurzorok voltak az érett barna adipocitákat hordozó depókon belül.

A BAT elhelyezkedése felnőtt embereknél váratlan volt. Rágcsálóknál és emberi csecsemőknél az uralkodó BAT-raktár interscapularis. Éppen ellenkezőleg, felnőtt embereknél a metabolikusan aktív BAT leggyakoribb helye a nyaki – supraclavicularis depó, a nyak elülső részén egy külön fasiális síkban, néhány embernél a supraclavicularis és a mellkasi régióba is kiterjed [27 • •]. Ezen túlmenően az aktiválható és kimutatható BAT-ban szenvedő felnőtt emberek aránya meglehetősen magas lehet, mivel a legutóbbi prospektív tanulmányok, amelyek hideg stimulációt alkalmaztak a BAT aktivitás növelésére és a PET/CT segítségével történő detektálásra, azt mutatják, hogy a fiatalabb emberek körében 96% -uk rendelkezik funkcionális BAT-tal [ 28 • •]. Ezeknek a vizsgálatoknak az az általános következtetése, hogy a BAT jelen van és aktiválható a legtöbb felnőtt emberben, és hogy a BAT teljes aktivitása fordítottan összefügg a metabolikus szindróma adipozitásával és indexeivel, ami arra utal, hogy a BAT tömegének és/vagy aktivitásának növelése a farmakológiai célpont lehet. és táplálkozási beavatkozások, amelyek az elhízás kezelésére szolgáló energiafelhasználást modulálják [32].

A barna-zsírszövet-biológia legújabb fejleményei

A teljesen funkcionális barna adipocita kialakulása három fázisra bontható: a multipotens mesenchymális őssejt; a barna preadipocita; és az érett barna zsírsejtek. A panel felső részén láthatóak az egyes fázisok legfontosabb hormonális szabályozói. Két fő megközelítés létezik a BAT-nak az elhízás és a cukorbetegség kezelésére történő alkalmazásában. Az egyik a hagyományos in vitro gyógyszerészeti megközelítés olyan hormonok vagy gyógyszerek kifejlesztésére, amelyek aktiválják a prekurzor sejtektől az érett, aktivált barna adipocitákig vezető út összetevőit. A másik egy új ex-vivo stratégia, amelynek során a progenitor sejteket sebészileg izolálják a betegektől, barna adipocita differenciálódást elősegítő tényezőkkel kezelik, majd visszaültetik ugyanazokba az egyénekbe, hogy létrehozzák azokat a funkcionális BAT-okat, amelyek aktiválhatók a felesleges kalóriák elégetésére.

A barna adipogenezis és funkció legismertebb és leghatékonyabb induktora a noradrenalin, amely fontos szerepet játszik a barna preadipociták proliferációjának és differenciálódásának serkentésében, valamint az érett barna adipocyták termogén funkciójának közvetlen modulálásában [44]. Különösen érdekes az elhízás és a cukorbetegség új terápiájának szempontjából, további, specifikusan szekretált jelátviteli molekulákat azonosítottak, amelyek barna adipocita fejlődést váltanak ki, beleértve csomópontos, szárny nélküli és a fibroblaszt növekedési faktor (FGF) és a csont morfogenetikus fehérje tagjait. (BMP) családok [4]. A BMP-k a TGF-β szupercsaládban szekretált fehérjék, amelyek módosítják a mesenchymal-őssejtek fejlődését, és elősegíthetik a barna és a fehér adipogenezist egyaránt [45]. Különösen a BMP-7 a barna adipogenezis erőteljes induktora és terápiás jelentőségű, mivel kimutatták, hogy előnyösen támogatja a BAT differenciálódását a WAT-tal szemben, és növeli a mitokondriális biogenezist és az UCP1 expresszióját [46 • •]. Az elhízásra hajlamos egerekben a BMP-7 adenovírus által közvetített expressziója jelentősen növeli a barna zsír tömegét és az energiafelhasználást, valamint csökkenti a súlygyarapodást [46 • •].

A TGF-β/BMP szupercsalád barna adipogenezisét befolyásoló másik tényező a növekedési differenciálódási faktor (GDF) 3. A GDF3 hiányában szenvedő egerek védettek az étrend által kiváltott elhízástól a megnövekedett bazális anyagcsere-sebesség miatt, amely a fehér zsírszövetben a barna zsírsejtek kialakulásából ered [47]. Az FGF család számos tagjáról, köztük az FGF-16, az FGF-19 és az FGF-21, valamint a klotho családból származó coreceptoraikkal együtt szintén kimutatták, hogy fokozzák a BAT növekedést, esetleg autokrin mechanizmusok révén [48–51].

A barna zsírszövet alkalmazása elhízás és cukorbetegség kezelésére

Annak elismerésével, hogy a BAT-ban a BAT-ban van egy szerv, amely jelentős mértékben képes eloszlatni az energiát, a BAT termogenezisének célzása ma már az elhízás és az azzal összefüggő betegségek kezelésének vagy megelőzésének vonzó módjának tekinthető. Ez különösen fontos, mert jelenleg csak három, az FDA által kifejezetten súlycsökkentésre jóváhagyott gyógyszer létezik (szibutramin, fentermin és orlisztát), amelyek mindegyike elsősorban az energiafogyasztás csökkentésére összpontosít [52], és egyik sem biztosított megfelelő hosszú távú klinikai hatékonyság [53].

Asztal 1

Antibezitás kezelések, amelyek növelhetik a BAT tömegét és/vagy az energiafelhasználást

A gyógyszer fő mechanizmusa

Efedrin, Ma Huang (gyógynövény)	Vegyes szimpatomimetikus [54]
BRL-26830, L-796568, N-5984	Szelektív sejtfelszíni b3 adrenerg receptor aktivátorok [55 •]
BMP-7	Sejtfelszíni BMP receptor aktivátor [46 ••]
FGF-ek	Sejtfelszíni FGF receptor aktivátor jelátvitel [48–51]
Epesavak, INT-777	Sejtfelszíni TGR5 receptor aktivátor [56,57 •]
Glitazárok	PPAR alfa/gamma agonista [58,59]
Resveratrol	SIRT1 aktivátor [60]
> GW501516	PPAR delta agonista [61]
GDF3 antagonista	Sejtfelszíni GDF receptor blokkoló [47]

Korábbi terápiák a barna zsírszövetre irányultak és mit mondanak nekünk

Annak ellenére, hogy a közelmúltban bebizonyosodott, hogy a felnőtt emberek funkcionális BAT-mal rendelkeznek, és részt vehetnek a súlyszabályozásban [27 • • –31 • •], az elhízás kezelésének megközelítéseként fontolóra vették a BAT okkult depóiban vagy az izmokban történő energiafelhasználás kísérletét. évtizedekig. A vegyes szimpatomimetikus efedrin az Ephedra spp. amely központi idegrendszeri stimulációt, hörgőtágítást és érszűkületet indukál [63 •], és fogyáshoz használták. Több tucat vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy az efedrin elősegíti a szerény rövid távú fogyást, de a hosszabb távú hatékonyságról nincsenek adatok [64]. Pontosan nem tudni, hogyan és hol működik az Ephedra, de a PET/CT patkányokban azt mutatja, hogy az efedrin metabolizmusra gyakorolt hatását legalább részben a BAT aktiválása közvetíti [65].

Újszerű terápiák a barna zsírszövet aktivációjának fokozására

Ezeken a hormonokon kívül kialakulhatnak olyan kis molekulájú fehérjék szabályozói, amelyek ismerten szabályozzák a barna adipogenezist, például a PGC-1α, Rb, necdin vagy PRDM16 [37,39,41,72]. Kitölthetnék a tiazolidindionokhoz hasonló rést, amelyek maguk is javíthatják az inzulinérzékenységet a fokozott barna adipogenezissel [73]. Ennek a megközelítésnek az a figyelmeztetése, hogy ezeknek a transzkripciós szabályozóknak nincsenek ismert kis molekulájú aktivátorai, és a transzkripciós faktoroknak a test számos szövetében pleiotróp hatása lehet, ami azt sugallja, hogy azonnali hangsúlyt kell fektetni az UCP-1 tisztábban szabályozó gyógyszerekre tevékenység.

Következtetés

Az elhízási járvány új és újszerű kezeléseket igényel. Az elmúlt évek több olyan tanulmánynak voltak tanúi, amelyek meggyőzően kimutatták, hogy a felnőtt emberek funkcionális BAT-mal rendelkeznek, amely szövet óriási képességgel rendelkezik az elhízáscsökkentő termogenezishez. Ma már egyértelmű, hogy a felnőtt emberi BAT akut és krónikus állapotban egyaránt reagál a hideg ingerlésére, adrenerg stimulációval szabályozott, és nem invazív képalkotás segítségével nyomon követhető PET/CT segítségével. Ami a legfontosabb, hogy szinte minden felnőtt ember aktiválja vagy képes aktiválni BAT-ot. Ezen ismeretek ötvözése a BAT-differenciálás megértésének legújabb fejleményeivel új érdeklődést váltott ki ebben a szövetben, mint az anyagcsere-betegségek lehetséges terápiás megközelítésében. Bár sok kérdés marad az ilyen kezelések hatékonyságával, biztonságosságával, praktikusságával és tartósságával kapcsolatban, javasoljuk, hogy mind a klasszikus, mind az új, a BAT termogenezist célzó terápiák elérhetőek legyenek a közeljövőben, mint elhízás és cukorbetegség terápiái.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát részben az Eli Lilly Alapítvány támogatta, és az NIH DK082659 (CRK),> DK046200,> DK081604,> DK087317, RR025757 (AMC) és P30 DK036836 támogatásokat az Országos Cukorbetegség és Emésztőrendszer és Vesebetegségek Intézetétől (NIDDK) . A tartalom kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli a Nemzeti NIDDK vagy az NIH hivatalos nézeteit.

Lábjegyzetek

Dr. Cypess szerint a folyamatban lévő szabadalmi bejelentés egyedüli feltalálója az IR-termográfia felhasználása a barna zsírszövet nyomon követésére. Dr. Kahn beszámolója szerint a Sirtris, a Plexxicon, a Fiveprime és a Dicerna tanácsadó testületének tagja; a GSK, a Plexxicon és a Fiveprime részvényeit birtokolja; előadási díjat kap a Wyeth-től, a Novartis-tól és a Novo-Nordisk-tól; és függőben lévő szabadalma van a barna zsírnövekedés BMP-kkel történő stimulálása területén. Egyéb összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Hivatkozások és ajánlott olvasmány

Az éves felülvizsgálati időszakban megjelent, különös érdeklődésre számot tartó cikkek a következők:

• külön érdekesség

•• kiemelkedő érdeklődés

A témához kapcsolódó további hivatkozások megtalálhatók a folyóirat Jelenlegi világirodalom részében is (179. o.).