A bél mikrobiota diszbiózisa betegségben

Simon Carding

1 Élelmiszer-kutató Intézet, Norwich, Egyesült Királyság

2 Norwichi Orvostudományi Egyetem, Kelet-Angliai Egyetem, Norwich, Egyesült Királyság

Kristin Verbeke

3 Transzlációs kutatás a gasztrointesztinális rendellenességekben, KU Leuven, Leuven, Belgium

Daniel T. Vipond

1 Élelmiszer-kutató Intézet, Norwich, Egyesült Királyság

2 Norwichi Orvostudományi Kar, Kelet-Angliai Egyetem, Norwich, Egyesült Királyság

Bernard M. Corfe

4 Molekuláris gasztroenterológiai kutatócsoport, Onkológiai Tanszék, Sheffieldi Egyetem, Sheffield, Egyesült Királyság

5 Insigneo in silico Medicine Intézet, Sheffieldi Egyetem, Sheffield, Egyesült Királyság

Lauren J. Owen

6 Humán táplálkozási egység, Onkológiai Tanszék, Sheffieldi Egyetem, Sheffield, Egyesült Királyság

Absztrakt

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a bél mikrobiota diszbiózisa mind a bél, mind a bélen kívüli rendellenességek patogeneziséhez kapcsolódik. A bél rendellenességei közé tartozik a gyulladásos bélbetegség, az irritábilis bél szindróma (IBS) és a lisztérzékenység, míg a bélen kívüli rendellenességek közé tartozik az allergia, az asztma, a metabolikus szindróma, a szív- és érrendszeri betegségek és az elhízás.

Az egyre érzékenyebb metabolomikai módszerek a mikrobiomban termelődő kis molekulák sorozatát tárják fel, amelyek utánozzák vagy neuroszignálóként vagy neurotranszmitterekként működnek. Kombinálva annak bizonyítékát, hogy a probiotikus beavatkozások megváltoztathatják mind a pszichológiai végpontokat mind az emberben, mind a rágcsáló modellekben, ezek az adatok arra utalnak, hogy a GI-betegséghez gyakran társuló központi idegrendszerrel kapcsolatos társbetegségek a bélből származhatnak mikrobiális dysbiosis következtében.

Ez a felülvizsgálat felvázolja a jelenlegi bizonyítékokat, amelyek azt mutatják, hogy a bél mikrobiota milyen mértékben járul hozzá a betegség kialakulásához. Az eddigi bizonyítékok alapján felmérhetjük a vastagbél mikrobiota összetételének pozitív modulálásának lehetőségét és a betegség aktivitásának javítását bakteriális beavatkozással.

Az emberi bél mikrobiotája billió mikroorganizmusból áll, amelyek többsége bakteriális és vírus eredetű, és amelyeket nem patogénnek tekintenek (1, 2). A mikrobiota a gazda védekezésével és az immunrendszerrel párhuzamosan működik, hogy megvédje a kórokozók kolonizációját és invázióját. Alapvető anyagcsere-funkciót is ellát, alapvető tápanyagok és vitaminok forrásaként működik, és segíti az energia és a tápanyagok, például a rövid szénláncú zsírsavak (SCFA) és az aminosavak élelmiszerből történő kinyerését. Végül a gazdaszervezet a bél mikrobiotájától függ számos létfontosságú funkció szempontjából, és így a bél mikrobiota hozzájárulhat az egészséghez. Nehéz azonban leírni a bél mikrobiota pontos hatását az emberi egészségre és az emberi betegségekben való részvételre.

A betegség patogenezisében a bél mikrobiotájában való közvetlen részvétel vagy annak igénye vitathatatlanul a legerősebb bizonyíték az emberi autoimmun betegség csíra nélküli egérmodelljeivel végzett vizsgálatokból, amelyekben a környezeti mikroorganizmusoknak való kitettség és kolonizáció követelménye a betegség megindulásakor és előrehaladásakor teljesíthető. meghatározott (1. táblázat). A legtöbb, de nem minden betegségmodellben a betegség súlyossága és/vagy előfordulása csíramentes körülmények között csökken, összhangban a mikrobiotával, amely a betegség előrehaladásának „kiváltója”. Mindazonáltal a „kórokozó” mikrobiota (pathobionts) tagjainak azonosítására tett kísérletek, amelyek képesek reprodukálni a mikrobiota egészének hatását, mindeddig kudarcot vallottak.

Asztal 1

A bél mikrobiota és autoimmunitás

Betegség Mikrobiota állapot A betegség hatása

Gyulladásos bélbetegség	Csíra mentes, antibiotikumok vagy probiotikumok	Nincs betegség vagy csökkent súlyosság
Spontán ízületi gyulladás	Csíra mentes	Nincs betegség
Autoimmun ízületi gyulladás	Csíra mentes	Nincs betegség
Autoimmun encephalomyelitis	Csíra mentes	Gyenge súlyosság
Szisztémás lupus erythematosus	Csíra mentes	Nincs változás
1-es típusú cukorbetegség	Csíra mentes	Nincs betegség
Spontán ankylopoetikus enteropathia	Csíra mentes vagy probiotikumok	Nincs betegség

Talán nem meglepő, hogy a bél dysbiosis leggyakrabban a GI-vel kapcsolatos betegségekkel társul, amelyekben a gazdaszervezet (immunrendszer) lumen eredetű ingerekkel és antigénekkel való kölcsönhatásának változásai a bél nyálkahártyájának kontrollálatlan gyulladását indítják el és/vagy tartják fenn, és egyes esetekben túl.

Az étrend és a mikrobiom kölcsönhatásának metabolikus hatása az emberi egészségre

A vékonybélben történő emésztéstől elkerülhető élelmiszer-összetevők, valamint az endogén vegyületek, például az emésztőenzimek, a hámsejtek és a hozzájuk kapcsolódó nyálkahártyák bejutnak a vastagbélbe, és hozzáférhetővé válnak a vastagbél mikrobiotája által történő erjesztésre. Ezeknek a vegyületeknek a bakteriális átalakulása sokféle metabolitot eredményez, amelyek szoros kapcsolatban vannak a gazdasejtekkel. Ily módon ezek a metabolitok befolyásolhatják a gazda metabolikus fenotípusát és befolyásolhatják a betegség kockázatát (11).

Az emésztetlen szénhidrátok és fehérjék képezik a mikrobiota fő szubsztrátjait. Ezen szubsztrátok fermentálása számos metabolit termelését eredményezi, beleértve az SCFA-t, az elágazó láncú zsírsavakat, az ammóniát, az aminokat, a fenolos vegyületeket és a gázokat, beleértve a hidrogént, a metánt és a hidrogén-szulfidot. Ezenkívül a bél mikrobiota részt vesz a vitaminok termelésében, a bioaktív élelmiszer-összetevők, például az izoflavanoidok és a növényi lignánok aktiválásában vagy inaktiválásában, a prodrogok bioaktív formájukba történő átalakításában, valamint az epesavak és xenobiotikumok átalakításában (12, 13). ).

A metabolitok mechanisztikus hatása a gazda egészségére

A növényi polifenolok egészségügyi előnyökkel jártak, beleértve a gyulladáscsökkentő, antiösztrogén, kardioprotektív, kemoprotektív és neuroprotektív hatásokat (10). Az in vivo mechanisztikus bizonyíték azonban még nem teljesen ismert. A növényi polifenolok többsége metabolikus átalakulást igényel (beleértve a deglikálást és a hidrolízist), hogy biológiailag aktívvá váljanak. A vastagbélen belül a mikrobiota különféle kis fenolos vegyületekre bontja őket, amelyek fiziológiai jelentősége nem ismert (20). Ezenkívül a legújabb tanulmányok a mikrobiota összetétel szelektív modulálását jelzik a polifenolfogyasztás után (21). Például a vörösbor-polifenolok fogyasztása egészséges emberekben jelentősen megnöveli az Enterococcus, Prevotella, Bacteroides, Bifidobacterium, Bacteroides uniformis, Eggerthella lenta és Blautia coccoides-Eubacterium rectale számokat (22). Ezért a polifenolokkal kapcsolatos egészségügyi előnyöket nemcsak a bioaktív metabolitjaiknak, hanem a bél mikrobiota modulációjának is tulajdonítani kell.

A baktériumok anyagcseréjének egyéb termékei társultak a májat, a szív- és érrendszert, valamint a vesét érintő betegségekkel.

Az elmúlt években a bél-máj tengely és a bél mikrobiota májfunkcióra gyakorolt hatása egyre nagyobb figyelmet kapott. A máj nagymértékben ki van téve az intrakolonikus erjedés során képződő metabolitoknak, mivel vérellátásának 70% -át a bélből kapja a portális vénán keresztül (23). Az 1980-as évek elején felvetették a mikrobiota lehetséges ok-okozati szerepét az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) kialakulásában. Bél bypass műtéten átesett betegeknél a máj steatosis a baktériumok elszaporodásával párhuzamosan alakult ki. Érdekes módon a steatosis az antibiotikummal, a metronidazollal végzett kezelés után visszafejlődött (24). A mikrobiotával a NAFLD-hez kapcsolódó egyik mechanizmus a kolin baktérium metabolizmusa. A NAFLD-re fogékony és magas zsírtartalmú étrendben táplált egerekben a kolin egyre inkább metil-aminokká metabolizálódott, ami a dimetil-amin (DMA) és a trimetil-amin (TMA) magas vizelettel történő kiválasztását és ennek megfelelően alacsony szérum-foszfatidilkolin-szintet eredményezett (25).

A kolin metil-aminokká történő átalakulása miatt a mikrobiota csökkenti a kolin biológiai hozzáférhetőségét, ami azt eredményezi, hogy képtelen szintetizálni a foszfatidil-kolint, majd a triglicerideket a májban felhalmozza. Ez utánozza a kolinhiányos étrendet, amelyet következetesen összefüggenek a máj steatosisával (26).

A bakteriális TMA metabolit következésképpen felszívódik a bél nyálkahártyáján, és a kapu vénáján keresztül a májba szállítja, ahol a flavin-mono-oxigenáz (FMO) enzim komplex trimetil-amin-N-oxiddá (TMAO) oxidálja. Egy metabolomikai vizsgálatban, amely profilos szívértékelésen átesett betegek plazmáját vizsgálja, a TMAO-t azonosították és megerősítették a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) prediktoraként. A későbbi egérkísérletek megerősítették a bél mikrobiota kötelező szerepét a TMAO képződésében, és jelezték a TMAO pro-aterogén természetét a koleszterinnel töltött makrofágok fokozásával és a habsejtek képződésével (27). Hasonlóképpen, az étkezési L-karnitin, a vörös húsban bővelkedő TMA bélmikrobiotája általi metabolizmusa szintén TMAO-t termelt és egerekben felgyorsította az érelmeszesedést (28).

Dysbiosis betegségben

Dysbiosis és GI-traktushoz kapcsolódó rendellenességek

Gyulladásos bélbetegség

Dysbiosis és más GI-traktus rendellenességek

Diszbiózis szisztémás betegségben

Anyagcserezavarok

A vastagbél és a vese között kétirányú funkcionális kapcsolat is fennáll. Az uremia befolyásolja a vastagbél mikrobiális anyagcseréjét, míg a mikrobákkal kapcsolatos metabolitok részt vesznek a vesebetegség progressziójában (66). A p-krezil-szulfátot és az indoxil-szulfátot a legszélesebb körben tanulmányozták, és az úgynevezett urémiás toxinok prototípusaként tekintenek rájuk. Ezek a tirozin, illetve a triptofán aromás aminosavak bakteriális fermentációjából származnak, majd a vastagbél nyálkahártyájában vagy a májban szulfatálódnak. A plazmában erősen kötődnek fehérjéhez és felhalmozódnak, ha a vese működése nem megfelelő. Ezeknek az oldott anyagoknak a szabad, meg nem kötött szintje nagyobb, mint a teljes plazmaszintjük, a plazmafehérjéken lévő kötőhelyekért folyó verseny miatt (67). Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a p-krezil-szulfát és az indoxil-szulfát szintjét összefüggésbe hozták az általános mortalitással, a CVD-vel és a vesebetegség progressziójával (68).

Dysbiosis és központi idegrendszerrel kapcsolatos rendellenességek

A bél mikrobiális dysbiosisát bélen kívüli betegségeknél is megfigyelték, különösen azoknál, amelyek hatással lehetnek a „bél – agy – tengelyre”, hogy befolyásolják a központi idegrendszert, a viselkedést és a kognitív funkciót.

A béltraktus mikrobák általi korai kolonizációja ismert az enterális idegrendszer posztnatális fejlődése szempontjából (77). Ennek megfelelően a bél mikrobiota hatással lehet a központi idegrendszer fejlődésére és működésére (78, 79).

A bél mikrobiota lehetséges ok-okozati szerepének bizonyítása az autizmus spektrum rendellenesség (ASD) kialakulásában egy anya immunaktivációs (MIA) egér modelljéből származik, amelyben a vemhes állatok vírus utánzó, fogás (I: C), kijelző fokozott béláteresztő képesség és sztereotip rendellenességek alakulnak ki a viselkedésben, a szociális képességekben és a kommunikációban, amelyek hasonlítanak az ASD-re (80). Az MIA utódok béldiszbiózist és megváltozott szérum metabolomiás profilt mutatnak, amelyet a mikrobiotából származó 4-etilfenilszulfát (4EPS) túlzott szintje jellemez a kontroll utódokhoz képest, a probiotikus baktériumok beadása után a bélsorompó funkció helyreáll és az ASD-szerű tünetek enyhülnek. Különösen figyelemre méltó, hogy az exogénen beadott 4EPS, amely szerkezetileg összefügg a p-krezol toxikus szulfátos formájával, szorongásszerű viselkedést eredményezett a naiv egerekben, ami arra utal, hogy az autizmus, és talán más viselkedési viszonyok is magukban foglalják a GI-traktust az immun-, anyagcsere- és idegrendszerre.

A funkcionális agyi aktivitás, amelyet funkcionális mágneses rezonanciával (fMRI) mértek, azt mutatta, hogy a probiotikus készítmény csökkentette az agy belső kapcsolatát és érzelmi ingerekre adott válaszát, valamint az agy középső kapcsolatának változását (90).

Meg kell azonban jegyezni, hogy számos tanulmányban nem figyelték meg a probiotikus kiegészítésnek a szorongásos intézkedésekre gyakorolt hatását a klinikai populációkban, beleértve az IBS-t (91, 92), a skizofrénia (93) és a reumás ízületi gyulladást (94). Ez részben a probiotikus beavatkozások során alkalmazott dózisok, fajok (és ezek kombinációi) spektrumával és időzítésével, valamint a szokásos vizsgálati terv hiányával magyarázható.

Jövőbeli megközelítések: a bél mikrobiota helyreállítása bakterioterápiával

Hatalmas lehetőség van a mikrobiota manipulálására a mikrobiota fenntartására, javítására vagy helyreállítására veszélyeztetett vagy beteg egyénekben.

A baktériumokon alapuló terápia (bakterioterápia) fontos előfeltétele annak meghatározása, hogy mi képezi az „egészséges” mikrobiotát az élet során és az egész életen át, amelyet a populáció és az egyéni szint eltérően határozhat meg. További kutatásokra van szükség a GI-traktus fajainak és törzseinek sokféleségének, a mikrobiális gének (mikrobiom) sokféleségének és annak működésének a GI-traktusban való vizsgálata érdekében az emberi fejlődés során - a bölcsőtől a sírig! Terápiás szempontból a probiotikus alapú megközelítéseket évszázadok óta némi sikerrel alkalmazták (95, 96), valamint a széklettranszplantáción alapuló nagykereskedelmi mikrobiota-helyettesítési stratégiák drasztikusabb és nyersebb megközelítését (97). Ezen eljárások alkalmazását részletesebben egy külön áttekintésben tárgyaljuk ebben a kiegészítésben - A bél mikrobiotájának manipulálása az egészség fenntartása és a betegségek kezelése érdekében. Ezeknek és más finomabb megközelítéseknek a kidolgozása és alkalmazása kémiailag meghatározott baktériumtermékek alkalmazásával a klinikán a molekuláris hatásmechanizmusuk megértésén és azokon a gazda sajátosságain alapul, amelyek megkövetelik a megközelítés személyre szabását annak érdekében, hogy a bakteriális/probiotikus terápiák teljes potenciáljukat kihasználhassák. az emberi egészség kezelésében és kezelésében.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Dr. Nick Chadwicknek a kézirat elkészítése során nyújtott támogatásáért és kritikai felülvizsgálatáért. A szerzők elismerik az Európai Tudományos Alapítvány (ESF) támogatását az Európai Gasztrointesztinális Egészségügyi Kutatási Hálózat program keretében.

Megjegyzések

Ez a cikk az ENGIHR 2013. évi spanyolországi Valenciában tartott konferenciájának része. A cikk további cikkei megtalálhatók a http://www.microbecolhealthdis.net címen

Összeférhetetlenség és finanszírozás

A szerzők nem kaptak sem finanszírozást, sem előnyöket az iparból vagy máshonnan a tanulmány elvégzéséhez.