A beteg NAFLD-vel és krónikus HCV-vel

Sikeresen hozzáadta figyelmeztetéseihez. Új tartalom közzétételekor e-mailt kapunk.

Nem tudtuk feldolgozni a kérését. Kérlek, próbáld újra később. Ha a probléma továbbra is fennáll, kérjük, lépjen kapcsolatba a [email protected] címmel.

Alia Hasham

Thomas C. Mahl

Becslések szerint a hepatitis C vírus az Egyesült Államok lakosságának körülbelül 1,3% -át érinti, és ez a májtranszplantáció fő indikációja. A HCV-ben szenvedő betegek körülbelül 20% -a spontán megtisztíthatja a vírust; sokan azonban krónikus, progresszív betegségben szenvednek, amely cirrhosishoz vezet, fokozott hepatocelluláris karcinóma kockázat mellett, évente körülbelül 3% -kal. A krónikus HCV-fertőzés számos extrahepatikus megnyilvánuláshoz kapcsolódik, beleértve a krioglobulinémiát, és szerepet játszik az inzulinrezisztencia és a cukorbetegség patogenezisében. A HCV az inzulin szignál és a lipid metabolizmus diszregulációjával is összefüggésben van, ami a betegek akár 86% -ában is felesleges zsírfelhalmozódást eredményez a májban.

Jelentős alkoholfogyasztás hiányában az alkoholmentes zsírmájbetegség mára egyre gyakoribbá válik, egyidejű diagnózissá válik a HCV-ben szenvedő betegeknél, és az inzulinrezisztencia a kórokozó kulcsfontosságú tényezőként jelenik meg. A NAFLD magában foglalja a betegségek spektrumát, az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) és a steatosis között, körülbelül 10% -os, illetve 30% -os előfordulással az általános populációban.

A HCV és a NAFLD kumulatív hatásainak fontos klinikai következményei lehetnek, és felgyorsíthatják a fibrózis progresszióját, növelhetik a hepatocarcinogenezis kockázatát és ronthatják az antivirális terápiára adott választ. Azonban újabb anti-HCV szerek, köztük közvetlen hatású vírusellenes szerek (DAA) bevezetésével a máj steatosis jelenléte kevésbé befolyásolhatja a kezelési reakciót, és az életmód módosítására irányuló beavatkozások az inzulinérzékenység javulásával fontos terápiás fókusz.

A steatosis mechanizmusai

1.ábra. A steatosis mechanizmusai. A krónikus HCV-fertőzés szorosan összefügg az inzulinrezisztencia kialakulásával, amely a nem alkoholos zsírmájbetegségek egyik legfontosabb kórokozója.

Forrás: Hasham A, Mahl T.

HCV és inzulinrezisztencia

A gazdaszervezet metabolikus tényezőitől függetlenül az adatok azt sugallják, hogy a HCV jelentős szerepet játszik az inzulinrezisztencia és a máj steatosis kialakulásában, valószínűleg citokin felszabadulás, HCV genotípusos hatások és a lipid anyagcsere zavarása révén. A krónikus HCV-fertőzés gyulladásos folyamatot vált ki, amely fokozott intra-hepatikus TNF-alfa válaszhoz vezet. Különböző közvetlen és közvetett mechanizmusok révén a TNF-alfa az inzulinreceptor és az inzulinreceptor-1 szubsztrát (IRS-1) tirozin-foszforilációját gátolja adipocitákban, ami inzulinrezisztenciát eredményezhet.

Egy tanulmány, amelyben a HCV magfehérjét expresszáló transzgénikus egereket vizsgálták, az inzulin receptor-IRS-1 jelátviteli út interferenciáját mutatta a májban, az intrahepatikus TNF-alfa szintjének emelkedésével együtt. Ezeket a rendellenességeket a steatosis kialakulása előtt fedezték fel, gyulladás hiányában, és javultak az anti-TNF-alfa antitestek beadása után. További lehetséges mechanizmusok, amelyek révén a HCV-fertőzés befolyásolhatja az inzulinjelzést, a citokin-jelátvitel szuppresszorának (SOCS) felfelé történő szabályozása és a peroxiszóma-proliferátorral aktivált receptorok (PPAR-gamma) lefelé történő szabályozása, amelyek mind IRS-1 lebomláshoz vezethetnek.

Genotípusos hatások

Ezzel szemben a 3. genotípus nélküli betegeknél a steatosishoz vezető mechanizmusok úgy tűnik, hogy mind a vírus, mind a gazdaszervezet metabolikus tényezőitől, például az elhízástól függenek. A fent tárgyalt mechanizmusok révén ezek a betegek gyulladáscsökkentő választ mutatnak alacsony adiponektinszinttel (gyulladáscsökkentő adipocitokin) és a TNF-alfa, az interleukin-6 (IL-6) és a SOCS3 felfelé irányuló szabályozásával, ami interferenciát eredményez. inzulin jelátvitel. Amint azt az 1b genotípusú magfehérjét expresszáló egérmodellek mutatják, az oxidatív stressz szintén hozzájárulhat a steatosis kialakulásához, a reaktív oxigéntartalom növekedésével.

Klinikai következmények

Számos tényező kapcsolódik a HCV progressziójához a cirrhosis felé, ideértve az életkort, a férfi nemet, a HCV genotípusát és a HIV koinfekcióját. Az inzulinrezisztencia és a máj steatosis mértéke szintén összefüggésben van a fibrózis progressziójának fokozott kockázatával. A steatosis növeli a májsejtek lipidperoxidációját, amely az oxidatív stressz markere, és a máj stellátsejtjeinek aktivációjához vezet, kollagénlerakódást és fibrogenezist indukálva. A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy az inzulinrezisztencia jelenléte a fibrózis előrehaladásának fő független előrejelzője krónikus HCV-ben szenvedő betegeknél, amelyet valószínűleg különböző pro-fibrotikus citokinek közvetítenek, mint például a transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-béta), a TNF-alfa és a leptin, ami májcsillagsejtek szaporodását eredményezi.

Ezenkívül a HCV-fertőzés összefügg a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásával, amely az inzulinrezisztencia fő következménye, amely a betegség előrehaladásának fokozott kockázatával is jár. A túlnyomórészt a TNF-alfa által közvetített cukorbetegséget a HCV-ben szenvedő betegek körülbelül 25% -ánál figyelték meg, Mason és munkatársai 1999-ben és Knobler és mtsai 2003-ban publikálták, ami lényegesen magasabb, mint a krónikus hepatitis B vírusban szenvedők vagy a megfelelő, egészséges kontrolloké. Kisebb tanulmányok szerint a cukorbetegség elterjedtsége 23-50%. Érdekes, hogy a 201 kezelés előtt még nem kezelt, HCV 1 genotípusú betegcsoportban a fibrózis inzulinrezisztenciával, nem pedig steatosissal társult, és a cukorbetegeknél magasabb volt a fibrózis előrehaladott stádiumának előfordulása. További vizsgálatokra van szükség az inzulinrezisztencia és a steatosis hozzájárulásának a májbetegség előrehaladásához való jobb tisztázásához; azonban lehetséges, hogy egyidejűleg additív hatást fejtenek ki.

Az inzulinrezisztencia, a máj steatosis és a HCC kialakulása közötti kapcsolat továbbra is tisztázatlan. Bár a legtöbb eset cirrhosisban szenvedő betegeknél fordul elő (évente 1–4%), a NASH-ban szenvedő betegeknél HCC-t jelentettek, még cirrhosis hiányában is. Érdekes módon egy 2003-ban a Cancerben megjelent tanulmányban Ohata és munkatársai kimutatták, hogy a máj steatosis, NASH vagy cirrhosis nélkül, a HCC független rizikófaktora krónikus HCV fertőzésben szenvedő betegeknél (n = 161), összehasonlítva a steatosisban szenvedő kockázat, 2,81; P = 0,0135). A krónikus HCV-fertőzés hátterében a cukorbetegség és az elhízás egyaránt független rizikófaktornak bizonyult a HCC szempontjából. Veldt és munkatársai kimutatták, hogy az előrehaladott fibrózisban szenvedő HCV-betegek nagy csoportjában (n = 541) a HCC kialakulásának 5 éves kockázata a cukorbetegeknél 11,4% volt, míg a cukorbetegségben szenvedőké 5%. A glükóz tolerancia és a hyperinsulinemia károsodása rákkeltést okozhat az oxidatív stressz növekedése és a reaktív oxigénfajok termelése révén. Az önmagában a HCV által kiváltott krónikus gyulladás mellett az inzulinrezisztencia elősegítheti bizonyos gyulladásos citokinek, például a TNF-alfa és az IL-6 felszabadulását, megzavarva az apoptózis szabályozását és növelve a HCC kockázatát.

A kezelés megközelítése

Krónikus HCV fertőzésben szenvedő betegeknél a máj steatosis jelenléte összefüggésbe hozható a hagyományos pegilált interferon és ribavirin antivirális terápiával.

Poynard és munkatársai kimutatták, hogy a máj steatosisban szenvedő HCV-betegek, még ha enyheek is (1–5% steatosis), a genotípustól és a vírusterheléstől függetlenül szignifikánsan alacsonyabb tartós virológiai válaszaránnyal rendelkeznek a steatosis nélküli betegeknél (52% vs. 66%; P További adatokra van szükség

A krónikus HCV-fertőzés és a NAFLD a krónikus májbetegség vezető okai az Egyesült Államokban, és ezzel együtt növelhetik a fibrózis progressziójának és a HCC kockázatát. Bár mind a gazda, mind a vírussal kapcsolatos tényezők befolyásolják a máj steatosisának progresszióját és a kezelésre adott választ, az egyedüli HCV által kiváltott inzulinrezisztencia fő kórokozó tényezővé vált.

Az inzulin-szenzibilizátorok SVR-ra gyakorolt hatására vonatkozó adatok korlátozottak, és kevésbé lehetnek következményesek az interferonmentes kezelések kialakulásával. Ezenkívül még várni kell az újabb DAA-k, ezen belül a polimeráz-inhibitorok használatának értékelésére ebben a betegcsoportban. NAFLD-s HCV-betegeknél hangsúlyt kell fektetni a betegség progressziójának késleltetésére irányuló agresszív életmódbeli módosításokkal.