A csecsemőbél mikrobioma: bizonyíték az elhízás kockázatára és az étrendi beavatkozásra

Petya T. Koleva

1 Gyermekgyógyászati Klinika, Alberta Egyetem, Edmonton, AB, T6G 1C9, Kanada; E-mail: ac.atreblau@avelok (P.T.K.); [email protected] (S.L.B.)

Sarah L. Bridgman

1 Gyermekgyógyászati Klinika, Alberta Egyetem, Edmonton, AB, T6G 1C9, Kanada; E-mail: ac.atreblau@avelok (P.T.K.); [email protected] (S.L.B.)

Anita L. Kozyrskyj

1 Gyermekgyógyászati Klinika, Alberta Egyetem, Edmonton, AB, T6G 1C9, Kanada; E-mail: ac.atreblau@avelok (P.T.K.); [email protected] (S.L.B.)

2 Közegészségügyi Iskola, Alberta Egyetem, Edmonton, AB, T6G 1C9, Kanada

3 Közösségi Egészségtudományok, Manitobai Egyetem, Winnipeg, MB, R3E 0W3, Kanada

Absztrakt

Az elhízás világszerte növekszik, különösen a gyermekek körében, súlyos közegészségügyi kérdés, és a túlsúly és az anyagcsere-betegségek kockázati tényezője a későbbi életben. Mind a kísérleti állat-, mind humán vizsgálatokban a génszekvenálási technológiák fejlődése érdekes lehetőségeket adott a bél mikrobiom szerepének a túlsúlyos állapot későbbi kialakulásában. Mielőtt a vizsgálati eredményeket átültetnénk a gyakorlatba, először össze kell egyeztetnünk az állatkísérletek, valamint az emberi felnőtt és csecsemő közötti inkonzisztenciákat. A bél mikrobiotájával és a csecsemő súlygyarapodásával vagy a gyermek testsúlyával kapcsolatos összefüggések legújabb bizonyítékai a Bacteroides és a Lactobacillus fajokra utalnak. Az emberi tej és a pre/probiotikus készítmények étrendi manipulációja ígéretet tesz az elhízás megelőzésére.

1. Bemutatkozás

Az alábbi áttekintés összefoglalja a csecsemő bél mikrobiotája és az elhízás közötti kapcsolat jelenlegi kutatását, valamint az esetleges korai életmóddal kapcsolatos étrendi stratégiákat annak összetételének módosítására és az elhízás megelőzésére (1. ábra).

A szülés előtti és a szülés utáni expozíció kimutatta, hogy módosítja a csecsemő bél mikrobiotáját (A) és feltételezték, hogy mikrobiális indukciós mechanizmusok révén befolyásolják a gyermekkori elhízás kockázatát (B).

2. A belek mikrobiotáját kövér bizonyítékok az elhízásban

2.1. Állatkísérletek bizonyítékai

Az obesogén bél mikrobiota profil első bizonyítéka a washingtoni egyetem gordoni laboratóriumának állatkísérleteiből származik. Leptinhiányos ob/ob egér modell és Sanger szekvenálás segítségével Ley és mtsai. [9] beszámolt arról, hogy az ob/ob egerekben csökkent Bacteroidetes-mennyiség és egyidejűleg nagyobb arányú Firmicutes volt sovány társaikhoz viszonyítva. Ezt a magasabb Firmicutes és Bacteroidetes arányt elhízott egerekben később Turnbaugh et al. [4,10] egy magas zsírtartalmú étrend okozta elhízott modellel végzett tanulmányban, mind a hagyományos Sanger, mind a 454 piroszekvenálási technológiák alkalmazásával. A magas zsírtartalmú diétás beavatkozás a Firmicutes phylum, a Mollicutes egyetlen kládjának virágzásával társult [10], amelyet később újra Erysipelotrichaceae osztályba soroltak [11]. A Mollicutes csoportot fogyókúra csökkentette; a Mollicutes által fokozott mikrobiota transzplantációja sovány csíra nélküli recipienseknek elősegítette a nagyobb zsírlerakódást, mint a sovány donorok transzplantációja [10]. Újabban humanizált gnotobiotikus egerekkel táplálkoztak magas zsírtartalmú étrenddel, Turnbaugh et al. kimutatta, hogy az étrend okozta elhízás a Firmicutes osztály, az Erysipelotrichi magasabb arányával és a Bacteroidetes phylum alacsonyabb mennyiségével társult [12].

A Zucker fa/fa patkány modellen publikálva (a leptin receptor hibájával) egy másik kutatócsoport azt találta, hogy a Bifidobacterium és az Atopobium nemzetségek elhízott fa/fa állatokban szignifikánsan kevésbé voltak elterjedtek a nem elhízott patkányokhoz képest, szignifikánsan együtt a Clostridium cluster XIVa és a Lactobacillus csoport magasabb szintjei [13]. Másrészt, a FISH felhasználásával mikrobiális felsorolásra, Cani és mtsai. a Clostridium cluster XIVa, nevezetesen a Clostridium coccoides csoport csökkenéséről számolt be, alacsony zsírtartalmú étrendben táplált egereknél a Bifidobacterium és Bacteroides alacsonyabb szintje mellett [14]. További bizonyíték, amely a bél mikrobiotájára utal az elhízásban, Murphy és mtsai pirosequencing vizsgálatából származik, amely hét hetes elhízott (ob/ob) és sovány (+/+) egereket és magas zsírtartalmú étrendet fogyasztó egereket tartalmaz [15]. Beszámoltak a Firmicutes szint progresszív emelkedéséről mind ob/ob, mind zsírtartalmú táplált egerekben; a Bacteroides phylum székletaránya minden csoportban csökkentette a túlórát, de a statisztikai szignifikancia csak az elhízott csoportra vonatkozott [15].

Az állatmodellek bizonyítékot szolgáltattak a bél mikrobiota és az elhízás közötti újszerű kapcsolatra. Amint ebben a szakaszban tárgyaltuk, számos állatmodell-tanulmány publikált különbségeket a bél mikrobiota összetételében az energia-anyagcserével kapcsolatban, és azonosította a Firmicutes/Bacteroidetes arányának változását a sovány és az elhízott állapot között. A kísérleti modellek hatékony preklinikai platformot nyújtottak a bél mikrobiota elhízásban betöltött szerepének vizsgálatához, és megalapozták a bélbaktériumok összetételbeli különbségének megértését a sovány és elhízott egyének között.

2.2. Eltérések az állatmodellek és az emberek között

A rágcsálókat széles körben alkalmazták állatmodellként a különböző emberi betegségek és hasonlóan az elhízás szempontjából; Az orvosbiológiai kutatásokban való széles körű alkalmazásuk oka az emberekkel való viszonylag szoros fiziológiai hasonlóság. Az emberi gyomor-bél traktus anatómiájának és morfológiájának azonban van néhány fontos különbsége az egérrendszerrel összehasonlítva [16]. 2014-ben Nguyen et al. átfogó áttekintést tett közzé az állatmodellek és az emberi vizsgálatok közötti különbségekről [16], és itt csak a legfontosabbakat tárgyaljuk.

Ellentétben az emberekkel, akiknél a nem emészthető táplálék-vegyületek bakteriális erjedése a vastagbélben történik, a rágcsálók jól fejlett vakbélben vannak, ahol az erjedés bekövetkezik. Az emberi bélrendszerre jellemző a viszonylag hosszabb vékonybél és a függelék jelenléte is, amely a rágcsálókban hiányzik. Az emberekkel ellentétben a rágcsálók gyomra mirigyes és nem mirigyes részekből áll, ahol a nem mirigyes részt rétegzett laphám hártya szegélyezi az élelmiszerek tárolására és emésztésére [17]. Számos különbség van az esszenciális hámsejtek, például a serleg és a Paneth sejtek bőségében és eloszlásában az emberek és az egerek között [16].

A fiziológiai különbségek mellett a bélrendszer mikrobiális összetétele is változó ember és rágcsáló között. Például a laktobacillusok a domináns baktériumcsoportok a rágcsálók gyomrában, és kolonizálják a rétegzett laphámot [18]. A Lactobacillus csoport az egér bél mikrobiotájának legfeljebb 25% -át teszi ki az emberi bélben lévő lactobacillusokhoz viszonyítva, amelyek főként az ételből nyert allochthon tagok [18]. A törzs szintje alapján az egér bél mikrobiális közössége hasonló az emberekéhez, Firmicutes és Bacteroidetes dominálnak [9,19,20]. Ley és mtsai. beszámolt arról, hogy az egerek vakbél mikrobiotájában található baktérium taxonok 85% -a olyan nemzetségeket képvisel, amelyeket emberben nem mutattak ki [9]. Bár az egér modelljei nagymértékben javították a bél mikrobiota szerepét az elhízásban és más anyagcserezavarokban, az emberre történő extrapolálás további megerősítést igényel a klinikai vizsgálatokban.

2.3. Epidemiológiai bizonyítékok felnőtt humán vizsgálatokból

Angelakis és mtsai átfogó szisztematikus áttekintésében és metaanalízisében. [21] számos 16S rRNS-génszekvenálási vizsgálat számolt be alacsonyabb vagy magasabb Bacteroidetes-féle elterjedésről, magasabb Firmicutes-féle bőségről és magasabb laktobacillus-koncentrációról az elhízott és túlsúlyos felnőttek bélmikrobiotájában, a sovány egyedekhez képest. Ezen tanulmányok egy részét itt részletesen bemutatjuk.

Állatmodellekkel összhangban Ley et al. 12 elhízott önkéntesnél a Firmicutes és a viszonylag kevesebb Bacteroidete aránya jelentett a nagy teljesítményű szekvenálási technikát alkalmazó sovány kontrollokhoz képest [20]. Armougom és munkatársai egy másik tanulmányában is megerősítették a Bacteroidetes fősor csökkenését, és 20 elhízott alany, kilenc anorexia nervosa beteg és 20 normál testsúlyú egészséges kontroll székletmikrobiotáját hasonlították össze [22]. A Bacteroidetes csökkenése mellett az elhízott betegeknél magasabb koncentrációkat találtak a Firmicutes családba tartozó Lactobacillus fajokban, összehasonlítva a sovány és anorexiás alanyokkal. Raoult csoportjának későbbi tanulmányai arról számoltak be, hogy a Lactobacillus csoport egyes fajai (L. reuteri) elhízással társultak, míg egyes Bifidobacterium fajok és Methanobrevibacter smithii negatívan korreláltak a testtömeg-indexdel (BMI) [23,24].

A bélbaktérium-fajok összetétele egyedenként nagyon eltérő [25]; a mikrobiális profilok azonban hasonlóak a családtagok körében. Így az elhízás szempontjából diszkontráns monozigóta vagy dizigótikus ikrek vonzó modellt nyújtanak a bélbaktériumok és az elhízás közötti összefüggések tanulmányozásához [26,27]. A fent említett vizsgálatokkal ellentétben Turnbaugh et al. 154 monozigóta és dizigótás ikerpár székletmikrobiális közösségének eltérő összetételű struktúráját figyelte meg, amelyek egyezik a karcsúsággal vagy az elhízással, és anyáikkal [5]. Vizsgálatuk alacsony elhízott egyénekben mutatta ki a Bacteroidetes és Actinobacteriumokat a sovány társaikhoz képest, de a Firmicutes arányaiban nem észleltek szignifikáns különbséget. Ezenkívül a mikrobiális sokféleség elhízott alanyokban is csökkent, ezt a megállapítást Ley és munkatársai tanulmánya nem reprodukálta [20].

Az eddigi humán vizsgálatok azt mutatják, hogy az elhízás a baktériumok sokféleségének csökkenésével és a bélbaktériumok elmozdulásával járhat együtt a menekültügyi szinten; eltérések vannak azonban a Firmicutes és a Bacteroidetes arányának irányultságában és relevanciájában az elhízásban. Az ellentmondó megállapításokat az alanyok életkorának, genetikai hátterének, etnikai hovatartozásának, életmódjának és étrendjének heterogenitásával lehet magyarázni a vizsgálatok során, az állatmodellekben jól kontrollálható tényezőkkel. A menedékjog szintjén jelentett elmozdulások nem ragadják meg teljesen a bél mikrobiotájának az elhízással járó összetételi változásait. Az emberi elhízással kapcsolatos jövőbeni vizsgálatokat alacsonyabb rendszertani szinteken (család, nemzetség és faj) kell elvégezni, és biztosítani kell a zavarokhoz szükséges változók megfelelő kiigazítását.

2.4. Epidemiológiai bizonyítékok a csecsemőtanulmányokból

A felnőtteken végzett vizsgálatokhoz hasonlóan a bél mikrobiota összetételbeli különbségei is nyilvánvalóak a túlsúlyos és a sovány gyermekek között. Karlsson négy-öt éves korú esettanulmányos vizsgálatában az Enterobacteriaceae család tagjait qPCR-ben gyakrabban azonosították túlsúlyos és normál testsúlyú gyermekek székletmintáiban [33]. Kultúra és molekuláris módszerek alkalmazásával Bervoets és mtsai idősebb gyermekek (6–10 éves) keresztmetszeti vizsgálata szerint a Bacteroides fragilis gyakoribb a magasabb testtömeg-indexű (BMI) gyermekek bélmikrobiotájában [34]. . Ugyanakkor más Bacteroides fajok, például a B. vulgatus kevésbé voltak bőségesek, a lactobacillusok pedig inkább a túlsúlyos gyermekekben. A Bervoets-tanulmányban megjegyzendő, hogy a gyermekek széklet laktobacillus-koncentrációi korreláltak a gyulladás szérum markerével, a CRP-vel (C-reaktív fehérje).

Asztal 1

A bélmikrobiális közösség és a csecsemők túlsúlyos állapota közötti asszociációk.