Sugar Sag: Glikáció és az étrend szerepe az öregedő bőrben

Bőrgyógyászati Klinika, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA

Összeférhetetlenség:
Nincs bejelentve.

Háttér: Glikáció és öregedő bőr

Az öregedés folyamatának társadalmi megszállottsága az ókori történelemig nyúlik vissza, és a fiatalság megőrzésével kapcsolatos mítoszok - kezdve az örök fiatalságot nyújtó fürdőkúttól kezdve a filozófus kövéig, amely felhasználható az élet elixírjének létrehozásához - mind a múltban, mind az életben kortárs folklór. Az öregedést azonban csak az utóbbi években vizsgálták empirikus megközelítés alapján, mivel továbbra is egyre nagyobb figyelmet kap a tudományos közösség. Míg számos hipotézist javasoltak az öregedésért felelős patofiziológia magyarázatára, egyetlen elmélet sem számol be a megfigyelt különféle jelenségekről. Az öregedés inkább multifaktoriális folyamatnak tűnik, amely több tényező és mechanizmus összetett kölcsönhatásából ered.

Mindazonáltal az öregedést elősegítő tényezők és mechanizmusok rétegződése kritikus fontosságú az öregedési folyamat elleni küzdelem kezdeti stratégiáinak kidolgozása szempontjából. A bőr kiváló paradigma az öregedés tanulmányozásában, nagyrészt könnyű hozzáférhetősége miatt. Ezenkívül, a belső öregedési folyamatokkal szembeni sérülékenysége mellett, mivel a sejtes folyamatokban - például az anyagcserében és az immunitásban - sokrétű szerepe van, a bőrt számos külső stresszor befolyásolja, mint a test és a környezet közötti legfőbb akadályt.

Az öregedés alapjául szolgáló számos mechanizmus közül a glikáció az utóbbi években az egyik legszélesebb körben tanulmányozott folyamatként jelent meg. A tudományos közösség gyorsan növekvő figyelmének tanúsága szerint a szakirodalmi keresés több ezer, a glikációval kapcsolatos cikket eredményez, amelyek többsége az elmúlt évtizedben jelent meg. A glikáció a fehérjék, lipidek vagy nukleinsavak nem enzimatikus folyamatára utal, amelyek kovalensen kötődnek a cukormolekulákhoz, általában a glükózhoz vagy a fruktózhoz. Az enzimközvetítés hiánya a legfontosabb különbség a glikáció és a glikoziláció között. A glikozilezés a célmolekula meghatározott helyein történik, és általában kritikus a célmolekula működéséhez. Ezzel szemben úgy tűnik, hogy a glikáció véletlenszerű molekuláris helyeken történik, és általában a célmolekula működőképességének gátlását eredményezi. A glikációs termékeket fejlett glikációs végtermékeknek (AGE) nevezzük.

Az AGE-k fokozott felhalmozódása először közvetlenül összefüggött a diabéteszes szövődmények kialakulásával. Azóta az AGE számos más kórképben szerepet játszik, beleértve az érelmeszesedést, a végstádiumú vesebetegségeket és a krónikus obstruktív tüdőbetegségeket. 11 (Meg kell jegyezni, hogy az AGE szintek fajonként és nemenként változtak, és amíg nagyobb vizsgálatokat nem végeznek etnikai és nemspecifikus referenciaértékek létrehozására, addig az AGE fokozott felhalmozódását meg kell határozni olyan szintként, amely minden demográfiai csoportok. 12) Nem véletlen, hogy az AGE-kkel összefüggő számos patológia, beleértve a diabéteszes következményeket, szorosan összefügg az öregedéssel.

Ez az öregedő bőrre is kiterjed, mivel az AGE kimutatásának módszerei, például az immunfestés, megmutatták a glikáció prevalenciáját az idős bőrben. A glikáció jellegzetes szerkezeti, morfológiai és funkcionális változásokat eredményez a bőrben, ezt a folyamatot köznyelven „cukor megereszkedésnek” nevezik. Mivel a glükóz és a fruktóz olyan kiemelkedő szerepet játszik a mechanizmusban, nem meglepő, hogy az étrend kritikus szerepet játszik a glikációban és ezáltal az öregedő bőrben.

Talán meglepőbb, hogy a tanulmányok kimutatták, hogy az AGE fogyasztása nemcsak az ételek cukortartalmához kötődik, hanem a főzés módszere is befolyásolja. Továbbá, mivel a
Az étrend és az öregedés közötti összefüggést egyértelműbben jellemzik, számos étrendi vegyület jelent meg potenciális terápiás jelöltként az AGE által közvetített változások gátlásában. Ebben az áttekintésben a glikációt vizsgáljuk a bőr öregedésével kapcsolatban, és kiemeljük azokat a bizonyítékokat, amelyek bemutatják az étrend alapvető szerepét abban, hogy módosítsák, milyen mértékben képesek az AGE-vel kapcsolatos folyamatok megváltoztatni az emberi test legnagyobb szervét.

Biokémiai folyamatok az AGE képződésében

Először egy évszázaddal ezelőtt írták le, a glikáció egyszerű és összetett nem enzimatikus reakciók sorozatát vonja maga után. A Maillard-reakció néven ismert kulcsfontosságú lépésben a cukormolekula elektrofil karbonilcsoportjai fehérjék, lipidek vagy nukleinsavak szabad aminocsoportjaival reagálva Schiff-bázis képződéséhez vezetnek. Ez a nem stabil Schiff-bázis szén-nitrogén kettős kötést tartalmaz, és a nitrogénatom egy aril- vagy alkilcsoporthoz kapcsolódik. A Schiff-bázis gyorsan átrendeződik egy stabilabb ketoamin képződéséért, amelyet Amadori terméknek neveznek. Ebben a szakaszban az Amadori termék: (1) reverz reakciót tehet át; (2) visszafordíthatatlanul reagálnak lizin vagy arginin funkciós csoportokkal stabil AGE-k előállítására fehérje-adduktok vagy fehérje-keresztkötések formájában; vagy (3) további lebontási reakciókon mennek keresztül, mint például oxidáció, dehidratáció és polimerizáció, hogy számos más AGE-t eredményezzenek. Az AGE kialakulását felgyorsítja a megnövekedett fehérjeforgalom, a hiperglikémia, a 120 ° C (248 ° F) feletti hőmérséklet, valamint az oxigén, a reaktív oxigénfajok vagy az aktív átmenetifémek jelenléte. 14

Az AGE-k egy nagyon heterogén molekulacsoportot tartalmaznak. Az első és talán legismertebb fiziológiai AGE a glikált hemoglobin (hemoglobin A1C) volt, amelyet ma már széles körben alkalmaznak a cukorbetegség glikémiás kontrolljának mérésére. Az emberi testben, beleértve a bőrt is, a legelterjedtebb AGE a karboxi-metil-lizin (CML), amely az Amadori-termékek oxidatív degenerációjával vagy a glioxál közvetlen lizinnel történő hozzáadásával jön létre. A bőrben a CML megtalálható a normál epidermiszben, az idős és a diabéteszes dermiszben, valamint a fotográfia-aktin elasztózisban. 15-17 A bőrben kimutatott egyéb AGE-k közé tartozik a pentozidin, a glioxál, a metil-glioxál, a glükózepán, a fruktozelyin, a karboxi-etil-lizin, a glioxal-lizin dimer és a metil-glioxál-lizin dimer. 18.

KOR és a bőr

Az AGE-k funkcióként felhalmozódnak a különböző szövetekben, valamint
kronológiai korú marker. 19 A lassú forgalmú fehérjék, mint például a kollagén, különösen érzékenyek a glikálódás általi módosításra. A bőrben lévő kollagén valójában felezési ideje megközelítőleg 15 év, így az egyén életében akár 50% -kal is megnőhet a glikáció. 20

A kollagén nemcsak a bőr mechanikai keretei, hanem számos sejtszintű folyamat szempontjából is kritikus fontosságú, és a glikáció többféle módon károsítja. Először is, az intermolekuláris térhálósítás módosítja a kollagén biomechanikai tulajdonságait, ami megnövekedett merevséget és sérülékenységet eredményez a mechanikus ingerekkel szemben. 21 Másodszor, az AGE-k képződése a kollagén oldalláncokon megváltoztatja a fehérje töltését és zavarja annak aktív helyeit, ezáltal torzítja a fehérje azon képességét, hogy megfelelően kölcsönhatásba lépjen a környező sejtekkel és a mátrixfehérjékkel. 22 Harmadszor, az L-arginin nitrogén-oxiddá történő átalakításának képessége, amely a kollagén rostok térhálósításának kritikus kofaktora, károsodott. 23 Végül a glikált kollagén rendkívül ellenálló a mátrix metalloproteinázok (MMP) általi lebontással szemben. Ez tovább késlelteti a kollagénforgalom és a funkcionális fehérjékkel való helyettesítés folyamatát. 24.

A bőr egyéb extracelluláris mátrixfehérjéit funkcionálisan befolyásolja a glikáció, ideértve az elasztint és a fibronektint is. Ez további összetételű dermális diszfunkciót, 18,25 mint glikációs térhálós kollagént, elasztint és fibronektint nem lehet megjavítani, mint normális társaikat.

Érdekes módon a CML által módosított elasztin leginkább a napelasztózis helyein található meg, és szinte nincs a napvédett bőrön. Ez arra utal, hogy az UV-sugárzás képes közvetíteni az AGE képződését valamilyen kapacitásban, vagy legalábbis érzékenyebbé teheti a sejteket a külső ingerekre. 26 Feltételezik, hogy az UV-sugárzás ezt szuperoxid aniongyökök, hidrogén-peroxid és hidroxilgyökök képződésével éri el. Ez oxidatív stresszt vált ki és felgyorsítja az AGE termelését. 27 maguk az AGE-k nagyon reaktív molekulák, és elektrondonorként működhetnek a szabad gyökök képződésében. Az öregedési folyamat során a szabad gyököket elimináló enzimatikus rendszer csökkenésével összefüggésben ezek a tulajdonságok az AGE képződésének „ördögi köréhez” vezetnek az UV-expozíció mellett.

Az intracellulárisan és extracellulárisan képződött AGE-k szintén hatással lehetnek az intracelluláris molekuláris működésre. A bőrben kimutatták, hogy a fibroblasztok (vimentin) és a keratinociták (citokeratin 10) köztes szálai hajlamosak a glikáció módosítására. 28 A kollagén bőrben betöltött sokféle szerepéhez hasonlóan a köztes szálak elengedhetetlenek mind a citoszkeletális stabilitás fenntartásához, mind számos sejtfunkció koordinálásához. A glikált vimentinnel rendelkező fibroblasztok csökkent kontrakciós kapacitást mutatnak, és ezekről a módosított fibroblasztokról kiderül, hogy az idős donorok bőrbiopsziáiban felhalmozódnak. 28.

Valójában az AGE-k magas koncentrációja jelenlétében az általános sejtfunkció sérülhet. In vitro az emberi dermális fibroblasztoknál magasabb a korai öregedés és az apoptózis aránya, ami valószínűleg megmagyarázza a sejttenyészetben és az elöregedett bőrbiopsziákban megfigyelt csökkent kollagén és extracelluláris mátrixfehérje szintézist. 29,30 Hasonlóképpen, az AGE-knek kitett keratinociták a gyulladásgátló mediátorok megnövekedett szintjét expresszálják, csökkent mobilitástól szenvednek, és korai öregedésen is átesnek az AGE jelenlétében. 31

A köztes szálak mellett a proteázomális gépezet és a DNS is glikálódhat. A proteazomális gépezet, amely a megváltozott sejten belüli fehérjék eltávolítására szolgál, csökken
funkcionálisan in vitro, ha glyoxallal kezelik. 32 Hasonló in vitro eredményeket figyeltek meg, amikor az emberi epidermális keratinocitákat és fibroblasztokat glioxállal kezelték, ami CML felhalmozódásához vezetett a hisztonokban, a DNS hasadásához és végső soron a sejtnövekedés leállításához vezetett. 33

A gazda molekuláris fizikai-kémiai módosításán túl az AGE káros hatásokat is gyakorol a speciális sejtfelszíni receptorokhoz való kötődés révén, az úgynevezett Receptor
KOR (RAGE). A RAGE egy multiligand fehérje, amely aktiválva számos sejtszignalizációs utat képes kiváltani, beleértve a mitogén-aktivált protein kinázokat (MAPK), az extracelluláris szignál által szabályozott kinázokat (ERK), a foszfatidil-inozit-3-kinázokat (PI3K) és a nukleáris faktort -béta (NFκ-β) útvonalak. Ezekről az utakról ismert, hogy különféle patogén mechanizmusokat közvetítenek a sejtciklus-szabályozók megváltoztatása, a génexpresszió, a gyulladás és az extracelluláris fehérjeszintézis révén. 34 Nem meglepő, hogy a RAGE magasan expresszálódik a bőrben, és még magasabb szinten van jelen mind az UV-sugárzásnak kitett anatómiai helyeken, mind az öregedett bőrön. 35

Az AGE elleni küzdelem diétával

Közel 70 évvel ezelőtt Urbach és Lentz arról számolt be, hogy alacsony cukortartalmú étrend mellett csökken a cukor szintje a vérben és a bőrben is. 36 Bár jelentőségét akkor még nem értékelték, ez a megállapítás lényegi összefüggést mutatott ki az étrend és a bőr egészsége között. Most már megértettük, hogy az élelmiszer mindkét monoszacharid forrása, amely nagy mennyiségben katalizálja az AGE termelését a szervezetben, és az előformált AGE-ket. 37

Az előformázott AGE-ket a bél körülbelül 30% -os hatékonysággal szívja fel. Ezután bejuthatnak a keringésbe, ahol fehérje térhálósodást, gyulladást és intracelluláris oxidatív stresszt indukálhatnak. A végeredmény egy hasonló „ördögi kör” felerősödése, amely ugyanolyan káros lehet, mint a felesleges diétás cukor fogyasztása 38 Érdekes módon az előformázott AGE-k nagyrészt az ételkészítési folyamat által közvetített exogén szintézis eredményeként jönnek létre. A grillezés, a sütés, a zsíros sütés és a pörkölés módszerei mind magasabb szintű AGE-t eredményeznek az élelmiszerekben. Ezzel szemben a vízalapú előállítási módszerek, például forralás és gőzölés, logaritmikusan alacsonyabb mennyiségű AGE-t eredményeznek. 39

Az alacsony AGE-tartalmú étrend összefüggésben van a gyulladásos biomarkerek (azaz a tumor nekrózis-faktor alfa, az interleukin-6 és a C-reaktív fehérje) csökkenésével cukorbeteg emberben, valamint javul a sebgyógyulás és más, a cukorbetegséggel összefüggő következmények egerekben. 40,41 Más szerzők az ázsiai idős lakossággal gyakran társított, viszonylag fiatalos megjelenést nevezték meg az ázsiai főzésre jellemző vízalapú főzési gyakorlatok hosszú távú hatásainak bizonyítékaként. 37

A szoros glikémiás kontroll 4 hónapos periódus alatt a glikált kollagén képződés 25% -kal csökkenhet. 37,38 Vízalapú főzési módszerekkel készített alacsony cukortartalmú étrend fogyasztása korlátozná mind az előformált exogén AGES fogyasztását, mind az endogén termelést fiziológiai glikáció útján. A cukor megereszkedésének lassításában hatékony stratégia lehet az olyan élelmiszerek kerülése, amelyek magasabb AGE-szintet eredményeznek, mint például a fánk, a grillezett hús és a sötét színű üdítők. 39

Az alacsony AGE-tartalmú étrend összefüggésben van a gyulladásos biomarkerek (azaz a tumor nekrózis-faktor alfa, az interleukin-6 és a C-reaktív fehérje) csökkenésével cukorbeteg emberben, valamint javul a sebgyógyulás és más, a cukorbetegséggel összefüggő következmények egerekben. 40,41 Más szerzők az idős ázsiai népességhez gyakran társított, viszonylag fiatalos megjelenést nevezték meg az ázsiai főzésre jellemző vízalapú főzési gyakorlatok hosszú távú hatásainak bizonyítékaként. 37

Érdekesség, hogy számos kulináris gyógynövény és fűszer vélhetően képes gátolni az AGE endogén termelését (konkrétan a fruktóz által kiváltott glikációt). Ezek tartalmazzák
fahéj, szegfűszeg, oregánó és szegfűbors. 42 Az étrendi vegyületek, amelyek az AGE képződésének gátlásához kapcsolódnak in vitro adatok és előzetes állatmodellek alapján, a gyömbér, fokhagyma, α-liponsav, karnitin, taurin, karnozin, flavonoidok (pl. Zöld tea katechinek), benfotiamin, α tokoferol, niacinamid, piridoxál, nátrium-szelenit, szelénélesztő, riboflavin, cink és mangán. 42-44 A kozmetikai ipar tudomásul vette ezeket az adatokat, és a közelmúltban többen megjelentek karnozint és α-liponsavat tartalmazó helyi termékeket, az AGE-ellenes képződéssel kapcsolatos állításokkal. 38 Hiányoznak azonban adatok arról, hogy ezeknek a vegyületeknek a helyi adagolása ugyanolyan hatékony-e, mint az étrendi adagolás az öregedési folyamat lassításában.

Mivel a glikáció gyorsul reaktív oxigénfajok jelenlétében, az antioxidánsoknak elméletileg hatékonyaknak kell lenniük az új AGE-k termelésének korlátozásában. Hatással lehetnek az AGE által kiváltott szövetkárosodásra is. Egy érdekes tanulmány az antioxidáns resveratrol hatásait vizsgálta. A vörösborban való bőségéről közismert resveratrol természetes fenol, amelyet több növény is előállít sérülésekre reagálva, és a szőlő, az áfonya, a málna és az eperfa bőrében található meg. Egy tanulmányban a resveratrol gátolta az AGE által kiváltott proliferációt és a kollagén szintézis aktivitását a strokepron patkányokhoz tartozó vaszkuláris simaizomsejtekben. 45 Egy másik tanulmány azt találta, hogy csökkentette a DNS-törések gyakoriságát a metil-glicoxal kezelt egér petesejtekben. Bár úgy tűnik, hogy a resveratrol nem fordítja meg magát a glikációs folyamatot, ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy csökkentheti az AGE által kiváltott szövetkárosodást. Bár ezek a megállapítások ígéretesek, tudomásunk szerint ezeket a laboratóriumi eredményeket humán vizsgálatok még nem igazolták.

Az antiAGE terápiákkal sikeresen elvégzett néhány humán vizsgálat egyikében az L-karnitin kiegészítése 6 hónapig hemodializált betegeknél jelentősen csökkentette az AGE szintjét a bőrben. 47 Az L-karnitin, amely természetesen bővelkedik húsban, baromfiban, halban és tejtermékekben, antioxidáns. Ezenkívül szinergikusan működhet az oxidatív stressz semlegesítése érdekében, ha a-liponsavval adják. 48

Indokolt megemlíteni, hogy az étrendi kalória-korlátozás, amely az általános öregedési folyamat lassításának leghatékonyabb stratégiája, eddig ismeretes, bizonyos mértékben működhet az AGE-k felhalmozódásának megakadályozásával az emberi testben. A kalória-korlátozás képes csökkenteni a patkány- és egérbőr-kollagénben kimutatott AGE-szinteket, és megnövelte az élettartamot egérmodellekben. 49,50

Következtetés: Akadályok és jövőbeli irányok

Nyilvánvalóan rengeteg in vitro adat és egy maroknyi in vivo állat-megállapítás támasztja alá a „cukor megereszkedése” elleni étrendi terápia különféle lehetőségeit. Az emberen végzett vizsgálatokat azonban logisztikai, etikai és veleszületett tanulmánytervezési kérdések korlátozzák. Az öregedéssel és a táplálkozással kapcsolatos vitákról szóló áttekintő cikk részeként egy ösztönző kommentárban Draelos arról a frusztráló akadályokról ír, amelyekkel találkozott, amikor megpróbálta tanulmányozni a C-vitamin-kiegészítés bőregészségre gyakorolt hatását. 38 Példaként említette a problémákat: egy olyan létesítmény meghatározása, amely megfizethető méréseket kínál a C-vitamin szintjének nemcsak a szérumban, hanem a bőrben is; etikai tanulmány megtervezése, amely magában foglalna egy ellenőrző karot, amely előírja az alanyoknak, hogy kiegészítés nélkül tartsák be a C-vitamin-szegény étrendet; és biztosítja a résztvevők betartását az étrend és az étrend-kiegészítési protokoll mellett, miközben minimalizálják a zavaró tényezőket. E kihívások többsége létezik a humán vizsgálatokban is, amelyek szükségesek a bizonyítékokon alapuló étrendi stratégiák azonosításához és/vagy ellenőrzéséhez a glikáció által közvetített bőröregedés elleni küzdelemben.

Ennek ellenére a diéta szerepe a bőr öregedésében tagadhatatlan. Mivel megértjük, hogy az AGE-k felhalmozódása hogyan befolyásolja a gyorsan növekvő patológiák számát, elkerülhetetlen, hogy kutatási módszereink továbbfejlődjenek a jelenleg annyira elbátortalannak tűnő kihívások jobb kezelése érdekében. Például egy kutatócsoport 2014 elején arról számolt be, hogy képesek voltak sikeresen létrehozni a glikált kollagén által módosított rekonstruált bőr modelljét az epidermális és a dermális markerek biológiai módosításainak azonosítására. 51 Talán egy olyan in vitro modell létrehozása, amely átfogóan és pontosan reprezentálja az idős emberi bőrt, a következő lépcsőfok lesz a terápiás eredmények padról ágyra fordításában.

Időközben az AGEformáció kritikus hatásainak tudatosítását mind a cukorbetegeknél, mind a nem cukorbetegeknél ki kell terjeszteni minden betegre, tekintet nélkül a jelenlegi egészségi állapotra. Ez a feladat a klinikusokkal kezdődik. Az étrendi tanácsadást be kell építeni a betegekkel folytatott rendszeres interakcióinkba, az UV-védelemmel és a dohányzás elkerülésével kapcsolatos alapvető viták mellett. Végül is ez a három legfontosabb ismert exogén öregedési tényező. Közös csoportosulásuk tükrözi összekapcsolt természetüket és a homeosztázis megzavarására irányuló együttes tevékenységüket.