A DDB1 E3 ligáz CRY1-en keresztül szabályozza az étrendi fruktóz által kiváltott ChREBPα-stabilizációt és a máj steatosisát

Fénypontok

A fruktóz fokozza a ChREBP⍺ stabilitást az elsődleges egér hepatocitákban.

A tömegspektrometria a DDB1-et a ChREBP interaction új interakciós fehérjéjeként azonosította fruktózzal kezelt primer egér hepatocitákban.

A DDB1 szükséges és elegendő a hepatociták ChREBP⍺ fehérje-stabilitásának elősegítéséhez.

A májspecifikus Ddb1 deléció károsítja a máj ChREBP⍺ indukcióját és lipidfelhalmozódását a magas fruktóz tartalmú étrendre reagálva.

A CRD1, a DDB1 E3 ligáz szubsztrátjának manipulálása befolyásolja a ChREBP⍺ stabilitását mind a hepatocitákban, mind a májban.

Absztrakt

A fruktóz-túlzott fogyasztás részben hozzájárul a máj steatosis kialakulásához, a ChREBPα által vezérelt de novo lipogenezis stimulálásával. Azonban azok a mechanizmusok, amelyek révén a fruktóz aktiválja a ChREBP útvonalat, továbbra is meghatározatlanok. Itt elvégeztük a ChREBPα affinitás-tisztítását, majd tömegspektrometriát és azonosítottuk a DDB1-et a ChREBPα új interakciós fehérjéjeként fruktóz jelenlétében. A Ddb1 kimerülése és túlzott expressziója ellentétes hatást mutatott a hepatociták ChREBPα stabilitására. Ezután teszteltük a máj Ddb1 hiányának hatását a fruktóz által kiváltott ChREBP útvonalra. 3 hetes, magas fruktóz tartalmú étrendes táplálás után mind a Ddb1 máj-specifikus knockout, mind az AAV-TBG-Cre által injektált Ddb1 flox/flox egerek szignifikánsan csökkent ChREBPα-t, lipogén enzimeket, valamint triglicerideket mutattak a májban. Mechanikusan a DDB1 stabilizálja a ChREBPa-t a CRY1 révén, amely a DDB1 E3 ligáz ismert ubiquitációs célpontja. Végül egy degradációval szemben rezisztens CRY1 mutáns (CRY1-585KA) túlzott expressziója csökkenti a ChREBPα-t és célgénjeit az egér májában a magas fruktóz tartalmú étrendet követően. Adataink kimutatták, hogy a DDB1 a fruktózbevitel intracelluláris érzékelőjeként elősegíti a máj de novo lipogenezisét és a máj steatosisát a ChREBPα CRY1-függő módon történő stabilizálásával.

Előző kiadott cikk Következő kiadott cikk