A gén polimorfizmusai FABP2, ADIPOQ és ANP valamint a hipertrigliceridémia és a metabolikus szindróma kockázata Afro-Karib-térségben

Társulások Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Antillák Egyetem, Guadeloupe, Franciaország, Kardiológiai szolgálat, Center Hospitalier Universitaire de Pointe-à-Pitre, Guadeloupe, Franciaország

génpolimorfizmusai

Társulás Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, Franciaország

Társulás Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, Franciaország

Tagság Novo Nordisk, Párizs, Franciaország

Társulás Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, Franciaország

Társulás Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, Franciaország

Társulás Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, Franciaország

Affiation Service d’endocrinologie, diabétologie et Nutrition, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Hôpital Bichat, DHU FIRE, Párizs, Franciaország

Társulás Equipe de recherche sur le risque cardiométabolique ECM/LAMIA EA4540, Université des Antilles, Guadeloupe, Franciaország

  • Laurent Larifla,
  • Christine Rambhojan,
  • Marie-Odile Joannes,
  • Suliya Maimaitiming-Madani,
  • Jean-Paul Donnet,
  • Thérèse Marianne-Pépin,
  • Roger Chout,
  • Ronan Roussel,
  • Lydia Foucan

Ábrák

Absztrakt

Célkitűzések

A metabolikus szindróma (MetS) a metabolikus rendellenességek és a kardiovaszkuláris rizikófaktorok csoportja, amelyek rendkívül örökletesek és poligének. Vizsgáltuk három jelölt gén, az rs1799883-FABP2, az rs1501299-ADIPOQ és az rs5065-ANP allélváltozatainak összefüggését a MetS-szel és annak komponenseivel, külön-külön és kombinációban, genetikai kockázati pontszám felhasználásával.

Mód

Keresztmetszeti vizsgálatot végeztek 462 afro-karibi alanyon, kardiovaszkuláris szövődmények és lipidcsökkentő gyógyszerek nélkül. Kardiovaszkuláris rizikófaktorokat és MetS komponenseket (NCEP-ATPIII kritériumok) rögzítettünk. A 3 SNP-t genotipizáljuk. A genetikai kockázati pontszámot úgy számoltuk ki, hogy összesítettük a kockázati allélok számát az egyes lokuszokban. Logisztikai regressziókat alkalmaztunk.

Eredmények

58 résztvevő (12,6%) cukorbeteg volt, és 116 (25,1%) MetS volt. Egy domináns modellben az rs1799883 hipertrigliceridémiához (OR 2,22; P = 0,014) és hipertrigliceridémiás derékhoz (HTGW), (P = 0,014), de nem szignifikánsan túlsúlyhoz (P = 0,049), hasi elhízáshoz (P = 0,033) és MetS-hez társult. (P = 0,068). Domináns modellben a MetS és a HTGW OR értéke az rs1501299 esetében 1,80 (P = 0,028) és 2,19 (P = 0,040) volt. Recesszív modellben az rs5065 hipertrigliceridémiájának OR értéke 1,94 (P = 0,075). A genetikai kockázati pontszám szignifikánsan összefüggött a MetS-szel. A 4–5 kockázati allélt hordozó alanyok (18,8%) közel 2,5-szeresére növelték a MetS kockázatát a 0–1 kockázati allélt hordozókkal szemben (24,3%): VAGY 2,31; P = 0,025.

Következtetések

Ez a tanulmány támogatja a FABP2, ANP és ADIPOQ génváltozatok társulását a MetS-szel vagy annak komponenseivel Afro-Karib-szigeteken, és javasolja a tézisek variánsainak kumulatív genetikai hatását erre a szindrómára és potenciális hatást a lipid anyagcserére.

Idézet: Larifla L, Rambhojan C, Joannes M-O, Maimaitiming-Madani S, Donnet J-P, Marianne-Pépin T és mtsai. (2016) A FABP2, az ADIPOQ és az ANP génpolimorfizmusai, valamint a hipertrigliceridémia és az anyagcsere-szindróma kockázata Afro-Karib-térségben. PLoS ONE 11 (9): e0163421. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0163421

Szerkesztő: Nicholette D. Palmer, a Wake Forest Orvostudományi Kar, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Fogadott: 2016. május 11 .; Elfogadott: 2016. szeptember 8 .; Közzétett: 2016. szeptember 29

Adatok elérhetősége: Minden lényeges adat a cikkben található.

Finanszírozás: Ezt a munkát támogatta a guadeloupei egyetemi kórház, a „Program Hospitalier pour la Recherche Clinique (PHRC, Franciaország)” és a „Association of la Santé Publique et l'Epidémiologie en Guadeloupe (ASPEG)” támogatása. a tanulmányhoz kapott további külső finanszírozás.

Versenyző érdeklődési körök: Az SMM-et 2016 júniusától kezdve a Novo Nordisknél alkalmazott orvosi vezetőként. Ez nem változtatja meg az adatok és anyagok megosztására vonatkozó PLOS ONE irányelvek betartását.

Bevezetés

A metabolikus szindróma (MetS) a metabolikus és kardiovaszkuláris kockázati tényezők összessége, amelyek a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek fokozott előfordulásához kapcsolódnak. A MetS kiváltó oka még mindig nem világos, de a központi elhízást, a zsírszövet diszregulációját és az inzulinrezisztenciát tekintik kulcsfontosságú tényezőknek [1]. A MetS minden komponensének jelentős része van az öröklődésnek, jelezve, hogy a genetikai tényezők fontos szerepet játszhatnak e szindróma patogenezisében. Ebben a vonalon korábbi vizsgálatok igazolták az rs1799883 (FABP2), az rs1501299 (ADIPOQ) és az rs5065 (ANP) különféle jelölt génvariánsok és metabolikus fenotípusok kapcsolatát.

A zsírsavat kötő protein 2 (FABP2) gén a 4. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el, és a bél FABP2-jét kódolja. Az 54. kodon G-ről A-ra történő átmenete treinint (Thr) eredményez az alanin (Ala) szubsztitúcióhoz. A FABP2 genetikai variánsok és a különböző metabolikus fenotípusok közötti összefüggésekről számos tanulmány számolt be, főként kaukázusi, amerikai indián vagy ázsiai populációkban [2–4].

Az adiponektint, a zsírszövetből származó citokint a központi elhízáshoz kapcsolták, és az inzulinrezisztencia mellett a MetS fő hozzájárulójának javasolták [5]. Az adiponektint kódoló gén, az ADIPOQ, a 3q27 kromoszómán helyezkedik el a 2-es típusú diabetes mellitushoz, metabolikus szindrómához és koszorúér-betegséghez kapcsolódó régióban [6]. Az egyik leggyakrabban közölt gyakori változat, az rs1501299 (276 G> T) polimorfizmus, amely a 2. intronban található, a MetS-hez kapcsolódik [7].

Számos tanulmány kimutatta, hogy a pitvari natriuretikus peptid (ANP) szintje összefügg az elhízással, a metabolikus szindrómával és annak összetevőivel [8–10]. Beszámoltak az ANP és az adiponektin-koncentrációk közötti kölcsönhatásokról is [11].

Az ANP gén rs5065 genetikai variánsa (1. kromoszóma), amely egy stop kodont vezet be, amely az ANP peptid 28-tól 30 aminosavig terjedő kiterjesztéséhez vezet, szintén az egyik legjobban vizsgált ANP-variáns, és kimutatták, hogy társul a diabéteszes szövődményekhez és a szív- és érrendszeri betegségekhez [12, 13]. A francia Karib-szigetek Guadeloupe-szigetén, ahol a lakosság többsége afro-karibi (kb. 85%), magas a hipertónia, a cukorbetegség és az elhízás.

Feltételeztük, hogy a három változat, az rs1799883 (FABP2), az rs1501299 (ADIPOQ) és az rs5065 (ANP) mindegyike összefüggésben lehet a MetS kulcsfontosságú kóros folyamataival, és hogy kumulatív hatásukat képviselő genetikai kockázati pontszám előre jelezheti MetS-kockázat Afro-Karib-térségben.

Anyagok és metódusok

Vizsgálati populáció

Guadeloupe szigetén végzett keresztmetszeti vizsgálat során 462 2. típusú cukorbeteg és nem cukorbeteg beteget vizsgáltunk a Diabetológiai Tanszékről és a sziget egészségügyi központjából. Minden résztvevő afro-karibi volt, és 2008 és 2013 között bekerült a vizsgálatba. Az etnikai származás meghatározta, hogy a beteg meghatározta-e őt és két elsőfokú rokonságát afro-karibi országnak. A kizárási kritériumok terhes nőket, korábban vese- vagy gyulladásos betegségben szenvedő betegeket, korábbi szív- és érrendszeri szövődményeket (koszorúér-betegség, stroke), lipidcsökkentő gyógyszerekkel kezelteket és más etnikai háttérrel rendelkezőket tartalmaztak. A jegyzőkönyvet az Etikai Bizottság hagyta jóvá (South West — Overseas III, Bordeaux, Franciaország). Minden résztvevő írásos beleegyezését adta.

Az egyéneket standard kérdőív (S1 és S2 fájlok) segítségével kérdezték meg az orvosok.

A magasságot és a súlyt a résztvevők cipő nélkül állva és enyhén felöltözve mérték. A BMI-t a súly és a négyzetmagasság (kg/m2) hányadosával számítottuk. Ezeket a méréseket képzett ápolónők és orvosok végezték. A vérnyomást szabványosított protokoll szerint mértük automata vérnyomásmérővel. A megtartott érték két vagy több leolvasás átlaga volt. Vérmintákat vettünk a résztvevőktől egy éjszakai koplalás után. A plazma koleszterin és triglicerid koncentrációit enzimatikus módszerrel (Boehringer-Mennheim) mértük. Az összes szokásos vérvizsgálatot standardizált programokkal végezték.

Genotipizálás

A genomi DNS-t standard módszerekkel extraháltuk a perifériás fehérvérsejtekből, és az elemzésig –20 ° C-on tároltuk. A vizsgálati populáció genotipizálását TaqMan alléldiszkriminációs vizsgálattal végeztük ABI PRISM 7900 HT szekvencia detektoron a gyártó utasításai szerint (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

Három egy nukleotid polimorfizmust (SNP) genotipizáltunk: rs1799883, (2445G> A) AAB52 Ala54Thr, ADIPOQ rs1501299 (276G> T) és ANS gén rs5065 (A> G, más néven 2238T> C).

Ezeket a polimorfizmusokat az irodalomtól eltérő adatok miatt választották: szignifikáns összefüggés van az rs1799883 és a MetS között [14], az rs1501299 társul a MetS és a magas vérnyomás egyidejű jelenlétével egy tajvani populációban [15], valamint az rs5065 kapcsolata cukorbetegség szövődményeivel és kardiovaszkuláris érrendszerrel. betegség [12, 13]. Ezenkívül az rs1501299 és rs5065 vonatkozásában korábbi tanulmányokat végeztek afrikai-karibi diabéteszes populációnkban CAD-mal nem rendelkező és anamnézisben szenvedő afro-karibi diabéteszes populációnkban [16, 17], valamint Guadeloupe-ban élő indiai migránsok utódainál rs1799883 miatt [18].

Klinikai tényezők

A túlsúly a BMI ≥ 25 kg/m 2 volt. A diszlipidémiát a következők egyikének definiálták: Nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) koncentráció férfiaknál 102 cm, nőknél> 88 cm, hipertrigliceridémia triglicerid szinttel ≥ 1,69 mmol/l (150 mg/dl) ), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) szint 1. táblázat. A betegek jellemzői a metabolikus szindróma státusza szerint.

Az összes kardiovaszkuláris rizikófaktor átlagos szintje (a HDL-C kivételével) magasabb volt MetS-ben szenvedő egyéneknél, mint MetS-t nem szenvedőknél (PA (57,8% GG, 34,9% GA, 7,3% AA; P = 0,17), rs1501299 G> T (39,4% GG, 46,5% GT, 14,1% TT; P = 0,90) és rs5065 A> G (34,9% AA, 48,6% AG, 16,5% GG; P = 0,90).

Az ADIPOQ-rs1501299 (GT/TT) és a FABP2-rs1799883 (GA/AA) kisebb allélhordozók gyakorisága MetS-sel rendelkező és anélkül szenvedő egyéneknél 69,5% vs 57,5% (P = 0,024) és 49,1% vs 38,9% (P = 0,086).

A metabolikus szindróma komponenseinek logisztikus regressziói, a metabolikus szindróma túlsúlya és a HTGW genotípusok szerint

A 2. táblázatban a hipertónia, a hasi elhízás, az alacsony HDL-koleszterinszint, a magas trigliceridszint, a magas éhomi vércukorszint és a MetS kockázatának korrigált legkülső régióit mutatjuk be a három SNP genotípus szerint. A regressziókat minden SNP-re külön-külön hajtottuk végre, az életkor, a nem és a cukorbetegség kiigazítását követően.

Domináns modellben az rs1799883 (FABP2) (GA/AA vs GG) ritka allélje a magas trigliceridszint (OR 2,22; P = 0,014) prevalenciájához kapcsolódott, de a hasi elhízás prevalenciájához (OR 1,67; P = 0,033) ) és MetS (OR 1,59; P = 0,068).

Az rs1799883 kisebb alléljának hordozóinál a HTGW fenotípus kockázata is megnőtt a GG homozigótákhoz képest (P = 0,014), 3. táblázat.

Domináns modellben a MetS és a HTGW fenotípus OR-je az rs1501299 (ADIPOQ) (GT/TT vs GG) ritka allél esetében 1,80 (P = 0,028) és 2,19 (P = 0,040) volt, 3. táblázat.

Az alacsony HDL-C és a magas trigliceridszintek legmagasabb rendellenességei az rs5065 (ANP) leggyakoribb alléljánál recesszív modellben (AA vs AG/GG) 1,49 (P = 0,081), illetve 1,77 (P = 0,075) voltak, táblázat 2.

A 4. táblázat a MetS korrigált OR-jait mutatja kor, nem, cukorbetegség, rs1799883 (FABP2), rs1501299 (ADIPOQ) és rs5065 (ANP) szerint. Kor (OR 1,04; P = 0,001), nem (OR 2,95; P 4. táblázat: A metabolikus szindróma logisztikai regressziója az életkor, a nem, a cukorbetegség és a három génpolimorfizmus (rs1799883, rs1501299 és rs5065) kovariánsokként.

Kapcsolat a GRS és a metabolikus szindróma között

A MetS kockázati alléljei A-ra rs1799883, T-re rs1501299-re és A-re rs5065-re vonatkoztak. A GRS-t minden egyénre úgy számoltuk ki, hogy összesítette a kockázati allélok számát az egyes lokuszokban (0, ha a kockázati allél hiánya, 1, ha heterozigóta, 2, ha homozigóta a kockázati allél esetében). Az átlagos GRS szignifikánsan magasabb volt magas trigliceridszinttel rendelkező betegeknél (2,76 vs. 2,36; P = 0,036) és MetS-ben szenvedőknél (2,67 vs. 2,32, P = 0,021) (5. táblázat).

Az életkor, a nem és a cukorbetegség kiigazítása után, és 0–1 kockázati alléles betegeket vettünk referenciacsoportként (24,3%), a 4–5 rizikóalléles betegek (18,8%) MetS esélyaránya (OR) 2,31 (95) % CI 1,11–4,81; P = 0,025) (1. ábra).

A kockázati allélok száma 0–1: referenciacsoport. 2 kockázati allél esetén: P = 0,57. 3 kockázati allél esetén: P = 0,50. 4-5 kockázati allél esetén: P = 0,025.

Vita

Jelen tanulmányban megvizsgáltuk az rs1501299 (ADIPOQ), az rs1799883 (FABP2) és az rs5065 (ANP) variánsok összefüggését a MetS-kockázattal egy afro-karibi populációban. Vizsgálatunk fő megállapítása az, hogy e három SNP hatását összefoglaló genetikai kockázati pontszám metabolikus szindrómával társult. Eredményeink a genetikai hozzájárulás mellett szólnak, amely a MetS kialakulásához vezet ebben a populációban.

Erős bizonyítékok vannak arról, hogy az ANP, a FABP2 és az adiponektin fontos szerepet játszanak a kulcsfontosságú anyagcsere folyamatokban és különösen a lipidek metabolizmusában. Az ebben a vizsgálatban vizsgált három SNP a saját génjeinek legtöbbet vizsgált változata közé tartozik, és közülük kettő (rs5065-ANP és rs1799883-FABP2) közvetlenül befolyásolja a rokon fehérje működését. Ezeket az SNP-ket a lakosságunkon végzett vizsgálatok előzetes ismeretei alapján is kiválasztották.

E többnemzetiségű populációból származó minta csak afro-karibi származású embereket vett fel, és megállapították, hogy a beteg meghatározta-e őt és két elsőfokú rokonságát afro-karibi régiónak. Feltételeztük, hogy ezen felvételi kritériumok kombinációja lehetővé tette az afro-karibi populáció homogén és reprezentatív mintájának kiválasztását. Korábban az e kritériumok alapján kiválasztott mintán mutattuk ki népességünkből, hogy az SNP-allél frekvenciák eloszlása ​​19 SNP esetében nagyon közel állt az afrikai-karibi, Barbadosról származó, 1000 genomban publikálthoz [22].

Zsírsavkötő 2-es fehérje, rs1799883 és metabolikus szindróma

A FABP2 Ala54Thr polimorfizmus (rs1799883) szignifikánsan társult a hipertrigliceridémiával (OR = 2,22; P = 0,014). Jelentős összefüggést figyeltek meg a hipertrigliceridémiás derék fenotípussal is, amely optimális szűrési eszközként ismert a MetS-ben szenvedő alanyok és a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatának azonosítására [19].

A zsírsavkötő fehérjék (FABP) a kis intracelluláris lipidkötő fehérjék szuper családjának tagjai, és a bél FABP (I-FABP vagy FABP2) a kilenc különböző FABP egyike. A FABP2 nagy affinitással rendelkezik a telített és telítetlen hosszú láncú zsírsavak iránt, és széles körben ismert, hogy részt vesz az étkezési zsírsavak felszívódásában, növekedésében és transzportjában, valamint fokozza a zsír oxidációját, amelyről kiderült, hogy csökkenti az inzulin hatást [23].

A MetS-ben szerepet játszó tényezők között gyakran genetikai polimorfizmusok szerepelnek, különösen azok, akik felelősek az anyagcseréért és a lipidek transzportjáért [24], a vérnyomás szabályozásáért és a glükóz metabolizmusának szabályozásáért.

Beszámoltak arról, hogy a FABP2 Ala54Thr polimorfizmusa (rs1799883) fontos hatással van az étkezés utáni lipidekre, mivel a treonin-tartalmú fehérje kétszer nagyobb affinitással rendelkezik a hosszú láncú zsírsavak iránt, mint az alanintartalmú fehérje [23, 25]. Ennek eredményeként a Thr54 mutációt hordozó alanyokban magasabb koleszterin és TG éhomi plazmaszintet találtak (főleg étkezés utáni szakaszban) [26]. Ez a túlzott zsírsavszint (a Thr54-hez társul) és előnyös energiaforrásként történő használata a vázizomzat helyett a glükóz hozzájárul a glükózszint növekedéséhez, magasabb bazális és glükózstimulált inzulinszintekhez és magasabb fokú inzulinrezisztenciához [2, 14, 23]. Egyes tanulmányokban jelentős összefüggésekről számoltak be a FABP2 Ala54Thr polimorfizmus és a MetS komponensek vagy MetS között [3, 14, 26], míg mások nem találtak összefüggést [27].

Guadeloupe-ban élő ázsiai indiai származású populációban Boullu-Sanchiz et al. szignifikáns összefüggésről számolt be a FABP2 Ala54Thr polimorfizmus és a 2-es típusú cukorbetegség között, amely összefüggésbe hozhatónak látszott a metabolikus inzulinrezisztencia szindrómával [18]. Nemrégiben Liu és mtsai meta-elemzése jelentős összefüggéseket tárt fel a metabolikus szindróma és a 2-es típusú cukorbetegség kapcsán, ami arra utal, hogy a FABP2 gén szerepet játszik a MetS patogenezisében [14]. Jelen vizsgálatunkban ez a kapcsolat a MetS-szel nem volt szignifikáns (OR 1,59; P = 0,068).

Adiponectin, rs1501299 és metabolikus szindróma