A fenilketonuria új kezelési módjai a szigorú diétás gyeplő meglazítására irányulnak

A biotechek enzimpótlókat és genetikailag módosított probiotikumokat fejlesztettek ki a ritka anyagcserezavarban szenvedő betegek kezelésére.

Diana Kwon
2018. május 29

Az 1960-as években újszülöttek szűrését vezették be. A fenilketonuria, egy ritka, örökletes állapot, amelyben a test nem képes megfelelően metabolizálni a fenilalanin aminosavat, pusztító betegség volt. Kezelés nélkül a fenilalanin felhalmozódása, az általunk fogyasztott fehérjék kulcsfontosságú összetevője, toxikus hatással volt az idegi és a kognitív fejlődésre. Ennek eredményeként a betegeknél gyakran súlyos mentális fogyatékosság, valamint rohamok, viselkedési problémák és pszichiátriai rendellenességek alakultak ki.

célja

A születéskor fenilketonuriában (PKU) szenvedő betegek azonosításának képessége - és alacsony fenilalanin-diétákkal történő kezelésük - „sokkal jobb eredményt hozott a PKU-ban szenvedő egyének számára, mint korábban” - mondja Francjan van Spronsen, az örökletes anyagcserére szakosodott gyermekorvos. a hollandiai Groningeni Egyetemen. "Ezt elismerve figyelembe kell vennünk, hogy az étrendi kezelést társadalmilag nagyon nehéz betartani."

A PKU-ban szenvedőknek szigorúan korlátozniuk kell az étrendjük során fogyasztott fenilalanint, még felnőttkorban is, mivel az aminosav magas szintje károsíthatja a központi idegrendszert az élet későbbi szakaszaiban. Sok beteg olyan orvosi ételeket fogyaszt, amelyek módosulnak alacsony fehérjetartalommal. Bár a beavatkozás hatékony, költséggel jár. "Annyit arról, hogy új helyeket tapasztalunk, és hogyan ünnepelünk barátaival az étkezés körül" - mondja Christine Brown, a Nemzeti PKU Szövetség (NPKUA) ügyvezető igazgatója, egy nonprofit betegképviseleti csoport és két fiú anyja, akik PKU-val rendelkeznek. - Tehát a PKU nagyon elszigetelődik.

A nem étrendi beavatkozás megvalósításában évtizedekig tartó haladás után a betegeknek hamarosan több lehetőségük lehet. Új kezelések, köztük egy, az Amerikai Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) által a múlt héten (május 24-én) felnőttek számára jóváhagyott enzim-szubsztitúciós gyógyszer és a jelenleg klinikai vizsgálatokban részt vevő, géntechnológiával módosított probiotikumok célja, hogy segítsenek a betegeknek jobban szabályozni a fenilalanin szintjét, miközben emelik gyeplő szigorú étrendi rendszerükön.

Enzim pótlás

A vér fenilalanin tartása az Amerikai Orvosi Genetikai és Genomikai Főiskola által ajánlott tartományon belül különösen a felnőttek számára lehet nehéz. Az NPKUA 2015-ben végzett felmérése szerint a PKU-ban szenvedő felnőttek több mint 60 százaléka az ajánlottnál magasabb szintet jelentett, szemben a 18 évesnél fiatalabbak 25 százalékával (ez az állapot minden 10 000-15 000 újszülöttből kb. 1-et érint) USA) A felnőttek több okból is nehezebben tudják betartani a PKU diétát - javasolják a szerzők, ideértve a szülői felügyelet hiányát és az orvosi élelmiszerek biztosítási fedezetének hiányát.

Ennyit arról, hogyan tapasztalunk új helyeket, és hogyan ünnepelünk barátainkkal az étel körül. Tehát a PKU nagyon elszigetelődik.

- Christine Brown,
Országos PKU Szövetség

A pegvaliase nevű enzimhelyettesítő (Palynziq) legutóbbi jóváhagyásáig az egyetlen nem diétás terápia a BioMarin Kuvan (sapropterin-dihidroklorid) volt, az FDA által 2007-ben jóváhagyott helyettesítő kofaktor, amely kötődik és fokozza a fenilalanin aktivitását hidroxiláz (PAH), a fenilalanint metabolizáló enzim. "Noha Kuvan hasznos volt néhány ember számára, ez nem igazán jár hasznunkkal közösségünk nagy részének, és ezen emberek közül sokan még mindig küzdenek" - mondja Brown. "A legtöbb embernek, még a Kuvannál is, továbbra is orvosi ételeket kell fogyasztania."

Általában a Kuvan sikeresebb a PKU enyhébb formájú betegek számára - mondja Shawn Christ, a Missouri Egyetem klinikai neuropszichológiai professzora. (Krisztus időnként együtt dolgozik a BioMarinnal, mint fizetett tanácsadó, és kapott forrásokat a vállalattól a kutatáshoz.) A vezető elmélet ennek az az oka, magyarázza, hogy azért, mert azok az emberek, akiknek a betegség kevésbé súlyos formái vannak, még mindig PAH-t termelnek - bár kisebb mennyiségben és alacsonyabb hatékonysággal, mint az egészséges egyéneknél - a gyógyszer hozzájárulhat a meglévő enzim aktivitásának fokozásához. A PKU súlyos formáiban azonban a test egyáltalán nem termel PAH-t, vagy olyan formában teszi ezt, amely túl lebomlott ahhoz, hogy megmentsék.

A BioMarin's Palynziq viszont egy enzim, amely metabolizálja a fenilalanint, helyettesítve a PKU-betegeknél hiányos PAH enzimet. „Nagyon jó, hogy az FDA jóváhagyta. . . [Palynziq] ”- írja van Spronsen a Tudósnak szóló e-mailben. "Nagyon ígéretes eredményeket hallottunk [arról, hogy a betegek egész élete megváltozott, mivel most legalább néhányan képesek [speciális] étrend nélkül vagy nagy mértékben megnövelték fenilalanin-toleranciájukat." (Van Spronsen nem vett részt a gyógyszer kifejlesztésében, de a BioMarin tanácsadó testületében dolgozik, és kutatási támogatást kapott a vállalattól.)

Jelenleg a Palynziq csak az Egyesült Államokban engedélyezett, és kizárólag felnőtt betegeknél alkalmazható kontrollálatlan fenilalanin-szinttel. Fekete dobozos figyelmeztetéssel jár, az anafilaxia kockázata miatt, amely súlyos allergiás reakció azonnali kezelés nélkül végzetes lehet. A BioMarin kijelentette, hogy a terápia várhatóan körülbelül 192 000 dollárba kerül évente. A vállalat több kérés után sem adott interjút.

Lásd: „A ritka betegségek gyógyszerei hogyan váltak jövedelmező iparággá”

"Amit szeretnék látni, az minden beteg kezelése minden életkorban" - mondja van Spronsen a The Scientist-nek. "Tehát remélem, hogy a BioMarin be tudja bizonyítani, hogy a [Palynziq] biztonságos és hatékony terhesség alatt és kisgyermekeknél."

Géntechnológiával módosított probiotikum

A Synlogic, a Massachusetts-i központú biotechnológia, amely az MIT-ből pörgött, reméli, hogy az egyéneket PKU-val kezelik géntechnológiával módosított baktérium segítségével.

A vállalat azon dolgozik, hogy átprogramozza az Escherichia coli Nissle-t - egy probiotikumot, amelyet széles körben használnak kiegészítőként és amelyet izoláltak az emberi mikrobiómából - a vérben felhalmozódó fenilalanin eltávolítására. A fejlesztők más bélbaktériumokból származó géneket helyeznek be, köztük egy fenilalanin-transzportert kódol, amely a fenilalanint képes a sejtekbe juttatni, és másokat, amelyek az aminosavat metabolitokká alakító enzimeket kódolják.

"Úgy gondolom, hogy általában nagy az érdeklődés a mikrobióm iránt, és ezért nagyon izgatottak vagyunk a PKU kezelésére szolgáló genetikailag módosított probiotikum miatt" - mondja Brown.

A Palynziq-hez hasonlóan a Synlogic SYNB1618 névre keresztelt termékének célja, hogy a betegek szabadon választhassanak a különféle ételek közül. "Ezt kétlépéses folyamatnak tekintjük" - mondja Aoife Brennan, a Synlogic főorvosa a The Scientistnek. „Az első lépés az, hogy a betegek vérének fenilalaninját kordában tartsuk. A következő lépés az étrend ellazulása, és remélem, hogy ezzel a termékkel az ellenőrzött betegek természetes fehérjét adhatnak majd étrendjükbe. ”

Jelenleg minél több lehetőséget adhatunk a PKU-val rendelkező családok számára, annál jobb.

- Shawn Christ,
Missouri Egyetem

Brennan szerint a PKU és az egészséges, nem humán főemlősök egérmodelljein végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a SYNB1618 képes sikeresen csökkenteni a fenilalaninszintet, miután az állatoknak aminosavat injektáltak. Mivel a baktériumok hosszú távon nem létesítenek üzletet a szervezetben, a betegeknek minden nap be kell venniük a gyógyszert.

A SYNB1618 gyors átruházást kapott az FDA-tól idén áprilisban, és jelenleg egy felnőttekkel végzett 1/2a fázisú klinikai vizsgálatban vesz részt. Bár a preklinikai adatok ígéretesek, "sok minden még ismeretlen ebben a szakaszban" - mondja Brennan.

Bár a terület elsődleges célja a betegek természetes fehérjebevitelének növelése, a „kezelések szent grálája” gyógymód lenne, például génterápia - mondja Krisztus. Bár néhány vállalat, köztük a BioMarin, jelenleg is vizsgálja az ilyen technikákat, „csak még nem voltak ott” - teszi hozzá.

"Jelenleg minél több lehetőséget adhatunk a PKU-val rendelkező családok számára, annál jobb" - mondja Krisztus a The Scientistnek. "Olyan lehetőségeket adunk meg, amelyek különböző életmódhoz, különböző helyzetekhez illeszkedhetnek, amelyek végül [reméljük] mindenkinek javítani fogják az életminőségét."