A csata a veszteségért

A fogyás - és nem visszahelyezés - sokkal több, mint az akaraterő. Nina Notman beszámol azokról a gyógyszerekről, amelyek megpróbálják behatolni az éhség és a jóllakottság összetett anyagcsere-hálójába

Az elhízási járvány nem mutatja a csökkenés jeleit. 2016-ban arról számoltak be, hogy az Egyesült Királyságban élő felnőttek 26% -át érinti az elhízás - vagyis testtömeg-indexük 30 vagy annál magasabb volt. Az Egyesült Államokban ez a szám csaknem 40% volt. Ugyanez a Gazdasági Együttműködési és Fejlesztési Szervezet (OECD) jelentése azt jósolta, hogy az arányok továbbra is globálisan növekednek, 2030-ra az Egyesült Királyságban elérik a 35% -ot, az Egyesült Államokban pedig a 47% -ot.

A modern világban könnyebb, mint valaha, több kalóriát fogyasztani, mint amennyit leégünk. Folyamatosan olyan marketinges üzenetek bombáznak minket, amelyek arra ösztönöznek bennünket, hogy együnk, általában egészségtelen ételeket, miközben életstílusunk egyre mozdulatlanabbá vált.

Táguló övvonalaink ellenére az a társadalmi feltételezés uralkodik, hogy súlyunk irányításának visszaszerzése nem igényel mást, mint egy kis akaraterőt. De ez nem a tudomány által támogatott nézet. Évtizedek óta végzett alapvető biológiai kutatások arról, hogy miért olyan sokan küzdenek azért, hogy fogyjunk, majd megtartsuk azt, kiderült, hogy testünk fel van szerelve a fogyás elleni küzdelemre.

A súly visszanyerése nem csak az emberek esnek le a kocsiról

A hormonok és más biokémiai tényezők bonyolult hálója mára ismert, hogy szabályozza testünk éhségét, jóllakottságát - mennyire érezzük jól magunkat - és az élelmiszer-jutalmazási rendszereket. Ennek a hálónak a részletei még mindig kiderülnek, de jól megalapozott, hogy több folyamat együtt működik, mint egy termosztát, hogy fenntartsuk súlyunkat. Ha lefogyunk, ezek a rendszerek az étvágyunk felfelé és az anyagcserénk sebességének lefelé történő fellépése érdekében működnek. Ez az ellenőrzési rendszer mindkét irányban működik, de erősebben ellenzi a fogyást, mint a súlygyarapodás.

"A súly visszanyerése nem csak az emberek esnek le a kocsiról és visszatérnek lustára vagy falánkra, hanem a test is küzd a fogyás ellen, hogy visszavigyen minket oda, ahol korábban voltunk" - magyarázza Matthew Capehorn, orvos és klinikai vezető az Egyesült Királyság Rotherham Elhízás Intézetében.

Az első fogyókúrás tabletták

Már jóval azelőtt, hogy felfedték volna ezt a fiziológiai hálót, az emberek gyors megoldásokat kerestek a fogyáshoz. Az úgynevezett fogyókúrás tabletták több mint egy évszázada léteznek. Az 1900-as évek elején például a fogyókúrázókat arra ösztönözték, hogy nyeljék le a galandféreg-tojásokat. Az ötlet az volt, hogy a férgek - miután kikeltek - táplálékot fogyasztanak a belekben, csökkentve a kalóriabevitelt. Az 1930-as években az ipari vegyi anyagokat és a 2,4-dinitrofenolt tartalmazó peszticideket súlycsökkentő eszközként látták. Végül betiltották, de számos haláleset előtt nem.

Azóta számos más fogyókúrás tablettát is kivontak a forgalomból a biztonsági aggályok miatt. A legjelentősebb tilalom a Fen-Phen, a fenfluramin és a fentermin amfetamin analógjainak kombinációja volt, az 1990-es évek végén. A fenfluramin komponens a szívbillentyűk károsodásához kapcsolódott. 2000-ben Európa szintén csak a phentermin használatát tiltotta be, amely döntés jelentős vitákat váltott ki. Az Egyesült Államokban továbbra is a phentermin a leggyakrabban előírt elhízás elleni gyógyszer.

A fentermin étvágycsökkentő, úgy gondolják, hogy modulálja a katekolaminokat a hipotalamusz jóllakottságában. A súlycsökkentő gyógyszerek a múltban és a jelenben háromféleképpen működnek: az étvágy módosítása, az anyagcsere fellendítése vagy a zsír felszívódásának blokkolása. Például az orlisztát, az egyetlen, az Egyesült Királyság Nemzeti Egészségügyi és Gondozási Intézetének (Nizza) által jóváhagyott, elhízás elleni gyógyszer, megakadályozza, hogy az élelmiszerek zsírjának mintegy harmada felszívódjon a szervezetben. "Az Orlistat már 20 éve létezik, és jó gyógyszer, de csak kisebb hatékonysággal rendelkezik" - magyarázza Capehorn. Kellemetlen emésztőrendszeri mellékhatásokat is okoz. Az Orlistat alacsonyabb adagban is kapható, pult nélkül, Alli márkanév alatt.

Az új generációs gyógyszerek

Az éhséget és a testsúlyt szabályozó biokémiai anyagok bonyolult szövevénye az elhízás kezelésére szolgáló lehetséges biológiai célpontokat kínálja. 2012 óta pedig négy új, elhízás elleni gyógyszer került piacra, amelyek mindegyike különböző utakat célzott meg. Ez hatra növeli az USA-ban az elhízás kezelésére jóváhagyott gyógyszerek számát. Ezen újabb gyógyszerek egyike sem engedélyezett még az NHS-en történő alkalmazásra.

A szerotonin-receptor agonistát, a Belviq-et (lorcaserin) elsőként hagyták jóvá 2012 júniusában. A szerotonin vagy az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) neurotranszmitternek számos szerepe van a szervezetben, többek között az étvágyszabályozásban is. A Belviq előnyösen kötődik az 5-HT2C receptorokhoz, elkerülve ezzel a korábbi, kevésbé specifikus, szerotonin-célzó elhízás elleni gyógyszereknél tapasztalt biztonsági problémákat. De a Belviq gyártója, az Arena Pharmaceuticals 2013 májusában bejelentette, hogy visszavonja az Európai Orvosi Ügynökség (EMA) jóváhagyási kérelmét. A vállalat akkor kijelentette, hogy nem tudja megoldani az EMA összes biztonsági aggályát a pályázati ütemezésen belül.

2012 júliusában az FDA remek felbukkanást adott a Qsymia, két már jóváhagyott gyógyszer - fentermin és topiramát, antiepileptikum - kombinációjára. A topiramát pontos súlycsökkenési mechanizmusa nem ismert, de úgy gondolják, hogy számos releváns sejtcélja van, beleértve a gamma-aminovajsav (GABA) receptorokat. Az étvágy elnyomása mellett úgy gondolják, hogy a topiramát fokozza az anyagcserét. Az EMA 2012 októberében megtagadta a Qsymia gyártója, a Vivus engedélyét ennek a gyógyszernek az Európában történő forgalmazására, a phentermine komponensével kapcsolatos biztonsági aggályokra hivatkozva.

Naltrexon és bupropion

Egy másik kombinált, elhízás elleni gyógyszer 2014-ben került az amerikai gyógyszertárak polcaira - Contrave, amely naltrexont és bupropiont tartalmaz. Mindkét komponenst más indikációkra már jóváhagyták. A naltrekson egy opioid receptor antagonista, amelyet alkohol és opioid függőség kezelésére használnak. A bupropion egy dopamin-norepinefrin újrafelvétel-gátló, amelyet depresszió kezelésére és az emberek dohányzásról való leszokásának elősegítésére engedélyeztek. Ezt a kombinációt az EMA is engedélyezi, mint elhízás elleni gyógyszert Mysimba márkanév alatt. 2017 decemberében azonban Nizza visszautasította az Egyesült Királyságban. A bizottság közölte, hogy bár a klinikai bizonyítékok azt mutatták, hogy a Mysimba hatékonyabb, mint önmagában az életmódbeli intézkedések, hosszú távú költséghatékonysága nem ismert. "Az az érvük, hogy ha egy beteg lefogy, akkor nem feltétlenül garantált, hogy kisebb eséllyel alakul ki a cukorbetegség és a szívbetegség, és ezért pénzt takarít meg az NHS-nek" - magyarázza Capehorn. A Nalpropion Pharmaceuticals által gyártott Mysimba azonban az Egyesült Királyságban magán vény nélkül kapható.

Az Egyesült Királyság magánklinikái, például a rotherhami Capehorn's, szintén felírják a Saxenda-t (liraglutidot), egy glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonistát, amelyet az USA-ban 2014-ben és az EU-ban 2015-ben hagytak jóvá. A Saxenda-t jelenleg értékelte Nizza az NHS potenciális elérhetősége miatt.

III. Fázisú klinikai vizsgálatokban

A GLP-1 izgalmas célpont a legtöbb elhízás-kutató szemében. Ez a peptid egyike azon sok jelátviteli hormonnak, amelyeket a belek természetes módon termelnek az ételre reagálva, és kimutatták, hogy különféle funkciókat lát el. Az agyban a GLP-1 növeli a jóllakottságot és csökkenti az étvágyat; Kimutatták, hogy a Saxenda utánozza ezt a természetes választ.

A GLP-1 segít a vércukorszint csökkentésében is. „Az első jelzés arra, hogy a GLP-1 agonistákat jóváhagyták, a 2-es típusú cukorbetegség kezelése volt” - magyarázza Marianne Grønning, a Saxenda gyártója, a Novo Nordisk elhízásért felelős vállalatának alelnöke. A Novo Nordisk által Victoza néven forgalmazott liraglutid egy másik adagját 2010 óta engedélyezik a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. Most a Novo Nordisk egy másik GLP-1 cukorbetegségét - a semaglutidot - teszteli elhízás elleni gyógyszerként.

2017 júniusában a vállalat nagyon ígéretes II. Fázisú eredményekről számolt be. "A fogyás lehetősége, amelyet a tanulmányban láttunk, körülbelül kétszerese volt annak, amit tudjuk, hogy a liraglutiddal lehetséges" - mondja Grønning. „Egyéves kezelés után azok a résztvevők, akiknek a legnagyobb dózist kapták, testtömegük átlagosan 13,8% -át vesztették el. Ezenkívül a résztvevők kétharmada testtömegének legalább 10% -át elveszítette, szemben a placebo csoport 10% -ával. "Semaglutid a III. Fázisú vizsgálatokban, az eredmények 2020-ra várhatók. Más gyógyszeripari vállalatok, köztük az AstraZeneca, a Sanofi- Aventis és Eli Lilly azt is megvizsgálják, hogy GLP-1 diabéteszes gyógyszereik alkalmazhatók-e az elhízás ellen is.

A III. Fázisú klinikai vizsgálatokban szerepel a szettmelanotid, egy melanokortin 4 receptor (MC4R) agonista is, amelyet a Rhythm Pharmaceuticals fejleszt ki az amerikai Boston városában. A GLP-1 analógokkal ellentétben a setmelanotid elhízott személyek kis hányadát célozza meg - azokat, akiknek bizonyos hibái vannak az MC4R útvonalban. "A Rhythm megközelítésünk az elhízás genetikai rendellenességeit célozza meg" - magyarázza Murray Stewart, a Rhythm főorvosa.

Az MC4R útvonal hibái súlyos éhséget és csökkent anyagcserét eredményezhetnek, ami már gyermekkorban súlyos elhízásként jelentkezik. "Az út megcélzása az éhség jelentős csökkenését eredményezi, ami a csökkent táplálékfelvételhez vezet, ami jelentős súlycsökkenést okoz, és további hatással van a pihenő energiafogyasztására" - mondja Stewart.

2018 júniusában a Rhythm befejezte a pro-opiomelanocortin (POMC) és leptin receptor (LEPR) hiányban szenvedő betegek beíratását a setmelanotiddal végzett III. Fázisú vizsgálatokban. "Egy éves, 10 beteg III. Fázisú vizsgálatban vagyunk a POMC-vel és egy 10 beteg LEPR vizsgálatban" - mondja Stewart. A vállalat 2020 elejére tervezi az Egyesült Államokban és az EU-ban is a szabályozási bejelentéseket.

2018 decemberében a Rhythm felvette első betegeit egy harmadik, III. Fázisú vizsgálatba, ezúttal a Bardet-Biedl-szindróma (BBS) és az Alström-szindróma szetmelanotidját értékelte. "Célunk, hogy akár 30 beteget felvegyünk a BBS és Alström közös vizsgálatba" - mondja Stewart. Reméli, hogy ezt a jelzést 2021-ben benyújtja.

A laborban

Az intenzív aktivitás másik területe a növekedési differenciálódási faktor-15 (GDF-15) fehérje működésének utánzása. Körülbelül egy évtizeddel ezelőtt jött rá, hogy a jelentős testsúlycsökkenést okozó rákos daganatok nagy mennyiségben termelik ezt a fehérjét. „A GDF-15 olyan keringő tényező, amely mélyen csökkentheti az élelmiszer-bevitelt” - magyarázza Randy Seeley, az elhízás kutatója az amerikai Michigani Egyetemen.

A gyógyszergyárak gyorsan felismerték az itt rejlő lehetőségeket. "2017-ben négy csoport szinte egyszerre tárta fel azt a receptort, amelyre a GDF-15 hat" - mondja Seeley. Janssen, Eli Lilly, a Novo Nordisk és az NGM Biopharmaceuticals, a Merck és az XTAL BioStructures együttműködésével minden közzétett állatadat kimutatta, hogy a GDF-15 a gliasejtből származó neurotróf faktor receptor alfa-szerű (GFRAL) receptorra hat.

Ez a receptor az agy törzsének pár száz idegsejtjén található, amely a vér – agy gát test oldalán található. „Két különféle előnye van. Nem kell kitalálnod, hogy gyógyszered miként jut át a vér-agy gáton, és mivel ez a neuronok olyan kis populációja, kevésbé kell aggódnod, hogy nem kívánt mellékhatásokat fogsz okozni - magyarázza Seeley.

A különféle GDF-15 analógok állatkísérletei folyamatban vannak, de egyelőre még nem érték el a klinikai vizsgálatokat. "Megpróbáljuk megérteni ennek a rendszernek a biológiáját, hogy segítsünk megérteni, mennyire hasznos ez terápiásan" - mondja Seeley. De az eddigi jelek jók. Seeley például nemrégiben együttműködött a Novo Nordiskszel a GDF-15 analógok tesztelésében az engedélyezett liraglutid gyógyszerrel kombinálva egerekben. "Sokkal nagyobb súlycsökkenést láttunk, amikor együtt adtuk a kettőt, mint amikor külön-külön adtuk a kettőt" - magyarázza.

A zsírsejtek (adipociták) többsége tele van lipidcseppekkel (sárga) - zaklathatók-e, hogy segítsenek az embereknek a fogyásban?

Egy másik forró kutatási terület a barna zsír elhízás elleni terápiás alkalmazásának lehetősége. Az emlősök zsírszövetének két fő típusa a fehér zsír és a barna zsír. A fehér zsírsejtek elkapják a zsírokat a vérből, és a felesleges energiát trigliceridként tárolják. Felnőtt embereknél zsírsejtjeink döntő többsége fehér. A barna zsír szerepe az, hogy hőt termeljen izomremegés nélkül, és ez inkább a csecsemőknél fordul elő. „A barna zsírszövet átlagos mennyisége egy felnőtt embernél körülbelül 300 g” - magyarázza Shingo Kajimura, az USA-ban, a kaliforniai Kaliforniai Egyetem (San Francisco) orvosbiológusa. „Barna színe a mitokondriumokban lévő vasból származik.”

A mitokondriumok a sejtek energiaerőművei, amelyek az élelmiszerből származó kémiai energiát ATP-vé (adenozin-trifoszfáttá) és hővé alakítják. A legújabb alapkutatások kimutatták azonban, hogy a barna zsír sokkal nagyobb szerepet játszik a testsúly kezelésében, mint egyszerűen a kémiai energia elégetése. Ez a magyarázat „túl leegyszerűsítő” - mondja Kajimura. "Számos mechanizmusról van szó, és az egyik, a mi és más csoportok által javasolt, az, hogy a barna zsír kiválasztja azokat a hormonokat, amelyek más szervekkel, például az izommal, a májral és az agyval beszélnek.

Széles körű erőfeszítéseket tettek a barna zsír elhízás kezelésére történő felhasználására, "de eddig semmi sem jutott el a klinikai vizsgálatokhoz" - mondja Kajimura.

Egyezés a bariatrikus műtéttel

Manapság a bariatriás (súlycsökkentő) műtéteket - megfelelő életmódbeli változásokkal - széles körben tekintik a leghatékonyabb hosszú távú eszköznek az elhízás ellen. "A bariatrikus műtét a legjobb kezelés az elhízás ellen" - mondja Caroline Apovian, az Egyesült Államok Bostoni Egyetem orvosprofesszora és elhízáskutatója. „A gyógyszerek akár 10% -os fogyást is eredményeznek; a műtéti ajánlatok 33% -át sokáig nem tartották meg. ”

"Az a gondolat, hogy a súlycsökkentő műtét úgy működik, hogy kisebb a gyomrod, fizikailag megnehezíti az étkezést és felszívódási zavarokat okoz, nagyon elavult" - magyarázza David Cummings, a bariatrikus sebészeti szakember a washingtoni egyetemen, Seattle-ben, Amerikai Egyesült Államok. Ehelyett hatással van testünk éhség-, jóllakottság- és ételjutalom-rendszerének több elemére. Ezzel felülírja az étvágy növekedését és az anyagcsere csökkenését, amelyet általában a fogyás során tapasztalnak. "Ezek és sok más előny miatt az ilyen típusú műtétet egyre inkább metabolikus műtétnek nevezik" - mondja Cummings. "A bariatrikus műtét sokféle utat céloz meg, azokkal a gyógyszerekkel, amelyekre csak egy vagy két utat céloz meg" - magyarázza Apovian.

A műtétnél az a szép, hogy általában csak egyszer kell elvégeznie

A bariatrikus műtéttel elért gyógyszeres súlycsökkenés szintjének megtekintéséhez széles körben elfogadott, hogy egyszerre több utat kell megcélozni. "Egy ideje létezik ez a koncepció a területen, hogy a biokontroll sokrétű jellege miatt valószínűleg egyetlen ágens sem képes túlterhelni a rendszert és hatalmas hatásokat létrehozni" - mondja Cummings.

Ez gondot okoz, mert a szabályozó testületek nem szeretik két új gyógyszer kombinációjának egyidejű jóváhagyását. (A Qsymia és a Contrave a korábban jóváhagyott entitások kombinációja.) „Képzelje el, hogy Önnek vannak olyan új A és B súlycsökkentő gyógyszerei, amelyek két különböző mechanizmuson működnek, és együtt nagyon erősek. Ha egyik sem elég hatékony ahhoz, hogy egyedül az FDA jóváhagyja, akkor a kombinációt soha nem fogják jóváhagyni ”- mondja Cummings.

"A jóváhagyni kezdő GLP-1-ek kombinálása más étvágycsökkentőkkel, amelyeknek az agyban eltérő a hatásmechanizmusa, valószínűleg a jövő hulláma lesz" - jósolja Apovian. Hozzáteszi, hogy az elhízás elleni gyógyszerek kombinációit már előírják az olyan klinikákon, mint ő. "Ezt nem tesszük közzé, mert pénzre van szüksége egy jó tanulmány elkészítéséhez, és a vállalatok nem hajlandók finanszírozni a nem saját gyógyszerekkel kapcsolatos tanulmányokat."

A másik kérdés az elhízás elleni gyógyszerek felett függ, hogy mennyire képesek fenntartani a fogyást hosszú távon. A bizonyítékok arra utalnak, hogy testünk folytatja a harcot a leadott font hosszú távú visszaszerzéséért. "Bármi, ami az elhízás hatékony, hosszú távú kezelését eredményezi, nemcsak a fogyás elérésével kell, hogy sikerüljön, hanem az adaptív válaszok blokkolásában is, amelyek elősegítik a fogyás helyreállítását" - mondja Michael Schwartz, Cummings munkatársa Washingtoni Egyetem.

"A bariatrikus műtéteknél az a szép, hogy általában csak egyszer kell megtenni, és a hatás az emberek többségében hosszú ideig fennmarad" - teszi hozzá. "Ahhoz, hogy hasonló hatást érjen el a kábítószer-kezelésekkel, feltehetően folytatnia kell a kitettség hosszú távú kitettségét."

A jövőben az elhízást krónikus betegségként kezelik-e az egész életen át tartó gyógyszeres kezeléssel? Az elhízás betegségként való kezelésének sok ellenfele van, így csak az idő fogja megmondani, hogy a fokozódó elhízási krízis végül elveti-e a mérleget attól, hogy az elhízást egyszerű életmódválasztásnak tekintsék.

Nina Notman tudományos író, székhelye Salisbury, Egyesült Királyság