A génduplikáció, mint a változó környezethez való genomiális alkalmazkodás mechanizmusa

Fjodor A. Kondrasov

Absztrakt

Az evolúciós elméletben átfogó tanulmányozás tárgyát képezte az a kérdés, hogy a semleges, redundáns kópiák miként tarthatók fenn a genomban hosszú ideig. Ezzel párhuzamosan példákat írtak le az adaptív gén duplikációkról a különféle környezeti feltételekhez különböző fajokban. Ezen a ponton még túl korai megmondani, hogy a génpéldányok jelentős része eleve eljutott-e a fixáláshoz a megnövekedett dózisú pozitív szelekcióval. Ennek ellenére elegendő példa gyűlt össze az irodalomban, hogy fontolóra kellene venni egy ilyen lehetőséget. Itt áttekintem az adaptív gén duplikációk legújabb példáit, és kísérletet teszek arra, hogy általánosításokat vonjak le arról, hogy bizonyos környezeti feltételek mellett milyen géntípusokra lehet különösen hajlamos kiválasztani. A stresszes vagy új környezeti feltételekhez alkalmazkodó fajok ökológiai terepi tanulmányaiban a kópiaszám-variáció azonosítása javíthatja a gének duplikációinak, mint alkalmazkodási mechanizmusnak a megértését, és annak relevanciáját a gén duplikációk hosszú távú fennmaradása szempontjából.

1.Háttér

a) Motiváció

Kevesen vitatják, hogy a gén duplikációja a funkcionális sokféleség fő forrása genotípus szinten. Az ehhez kapcsolódó szekvenciaadatok rengetegségét [1–3] olyan elméleti megfontolások előzték meg, hogy sokkal könnyebb új funkciókat létrehozni a már meglévőkből, mint a semmiből. A gén duplikációk iránti érdeklődés középpontjában az az elv áll, hogy a duplikáció után „minden példány önállóan fejlődhet, és diverzifikálhatja hatásait” [4, p. 64] funkcionális újdonsághoz vezet [2,3,5]. Mint bármelyik mutáció, a duplikációs esemény önmagában is hatással lehet a szervezet alkalmasságára. Két tényező azonban beárnyékolta a gén duplikáció rövid távú azonnali fitnesz hatásainak tanulmányozását. Először is, a példányszám-variáció (CNV) tanulmányozásában a mai napig fennálló nehézségek kontrasztja [6], valamint a párhuzamos szekvencia-divergenciára vonatkozó hosszú távú evolúciós adatok [1–3,7] rengetegsége arra irányította a figyelmet, hogy hol az adatok voltak. Másodszor, és talán döntő jelentőségű, hogy az új funkciókhoz vezető gén duplikációk fogalmi vonzereje elég erős volt ahhoz, hogy beárnyékolja a duplikációk rövid távú következményeit.

A hosszú távú implikációkra való összpontosítás tendenciáját a rövid távú hatások vizsgálatának rovására Ohno [5] indította el, amikor azt javasolta, hogy az extra génmásolatok feleslegesek legyenek. Indoklása szerint mivel az egyik példány már elvégzi a szükséges funkciót, a további példányok feleslegesek és mentesek a szelekciótól, mivel semmit sem adnak hozzá a szervezet képességéhez e funkció végrehajtása során. Mivel világosabbá vált, hogy a genomokban különböző fokú divergenciájú génmásolatok vannak jelen, a terepen az volt a fő kérdés, hogy miként lehet a genundban fenntartani a teljesen redundáns génpéldányokat ahhoz, hogy új funkcióvá fejlődjenek anélkül, hogy mutációval megszüntetnék őket. Így az elméleti közösség széles körben alkalmazta a redundancia-hipotézist egy sor tanulmány segítségével, amely ezt a kérdést részletesen megvizsgálta [8–15], sok modell nem vette formálisan figyelembe a szegregáló gén duplikáció rögzítésének folyamatát.

Ugyanakkor közzétették a mikrobiológiai közösség adatait, amelyek bizonyos környezeti feltételek mellett feltételezik a gének duplikációjának adaptív hatásait (lásd [16–18. Áttekintést); ezek az adatok azonban jórészt anekdotikusak maradnak, és nem vezettek a genom egészére kiterjedő felméréshez a gén kópiaszám szelekciójáról. A közösség diverzifikálása azokra, amelyek a gén duplikáció rövid távú és hosszú távú hatásait vizsgálják, nyelvi összetevővel bírhatott, mivel egyes kutatók hajlamosak voltak megvitatni a „gén duplikációt”, míg mások a „gén amplifikációt” tanulmányozták a vonatkozó cikkekkel ritkán kerülnek hivatkozásra. A hosszú távú következmények iránti elbűvölés és a teljes redundancia-hipotézis egyszerűsége, amely lényegében megteremtette a gének duplikációjának semleges elméletét, visszhangzott a közösségben abban az időben, amikor a semleges elmélet népszerű volt, és kevés szerző vette figyelembe az adaptív nézőpont.

Bár nyilvánvaló, hogy az evolúció során bizonyos gén duplikációkat pozitív szelekcióval rögzítettek [16–26], függetlenül attól, hogy jelentős szerepet játszik-e a gén duplikációk érezhető hányadának rögzítésében, még mindig átfogóan foglalkozni kell egy genomszintű skála. Jelen áttekintés célja a gének duplikációjának adaptív rövid távú hatásainak nemrégiben leírt példáinak kiemelése. Figyelembe véve a teljes genom-duplikáció [27], a gén-duplikációk [28–30] negatív hatásainak, valamint a gén-duplikációkra vonatkozó különféle elméletek és modellek [31,32] legutóbbi áttekintését, itt elkerülöm ezeket a kérdéseket.

b) Ismétlés és adagolás

Az a fő kérdés, hogy a környezeti adaptáció pozitív szelekciója lehet-e a gén duplikációk rögzülésének mozgatórugója, az, hogy a gén duplikációk valóban feleslegesek-e vagy sem. Az Ohno-nak tulajdonított verbális modell szerint a fitneszre ható változó elvont, kvalitatív funkció, olyan, hogy egy gén vagy funkciót lát el, vagy nem [5]. Ezzel szemben az adaptív hipotézis szerint a funkció a gén működésének kvantitatív mértéke, amelyet befolyásolhat a sejtben lévő géntermék mennyisége, amelyet viszont a gén kópiaszám befolyásolhat [31,32]. Még akkor is, ha a termék dózisa a sejtben befolyásolja a funkciót, lehetséges, hogy a gén duplikációja továbbra is kvantitatívan felesleges, ha a termék dózisát szigorúan szabályozzák negatív visszacsatolási hurkok, amelyek állandóan tartják a termék dózisát a gén kópia számához képest.

Az elmúlt néhány évben felhalmozott adatok bizonyítják, hogy bár a gén duplikáció nem feltétlenül duplázza meg a génadagolást, az általában mégis növekedéséhez vezet [33–35]. Úgy tűnik tehát, hogy egy új gén kópiaszám befolyásolhatja a funkciót a kvantitatív génadagoló hatás révén. A teljes redundancia modell továbbra is állhat azon a lehetőségen alapul, hogy a dózis növelése még akkor sem befolyásolja az erőnlétet, ha növelik az adagot. A fogalom ellen bizonyítékok foltosak és nem egész genomra kiterjednek. Számos szerző azonban azt állította, hogy a géndózis növekedése miatt sok CNV-t szelektálnak a genomban, beleértve a betegséghez hozzájáruló CNV-ket is [28–30,36,37], ezért itt nem tárgyaljuk őket . Legalábbis úgy tűnik, hogy az adatok azt mutatják, hogy gyakoriak azok a helyzetek, amikor a gén duplikációja befolyásolja a génadagolást, és ez pedig befolyásolja az alkalmasságot. Más mechanizmusokat írtak le, amelyek a gén duplikációjának adaptív válaszához vezethetnek [32]; azonban az adagolási válasz fogalmilag a legegyszerűbb, és a jelen áttekintés céljából feltételezzük, hogy a gén duplikáció fitnesz hatása, ha jelen van, elsősorban abban rejlik, hogy a megnövekedett kópiaszám a fehérje dózisának növekedését okozza.

(c) Adaptív gén duplikációk

Három genomi megközelítés képes kimutatni a szelekció hatását egy adott gén duplikációra. Sajnos mindhárom megközelítésnek megvannak a maga korlátai. Először meg lehet vizsgálni, hogy a nem szinonimák és a szinonim evolúció arányának mérésével megválogathatjuk-e a legújabb, azonos funkciójú példányokat, vagy sem.N/ dS) az egymástól eltérő szekvenciák között. Ha mindkettőt negatív szelekció tartja fenn, akkor kezdeti megjelenésük a pozitív szelekció hatására történhetett. A logika azon az érvelésen alapul, hogy ha az A> G helyettesítés káros, akkor a fordított G> A helyettesítés előnyös. Hasonlóképpen, ha egy génmásolatban dN/ dS

1. táblázat: Az adaptív gén duplikáció legújabb példái, amelyeket a fő szöveg nem tárgyal.

Az a feltételezés fő logikája, hogy a rögzített gén duplikációk adaptív szerepet játszottak a stresszes környezetre adott dózisreakcióban, a jellemző adaptív szerepű gének duplikációinak és a genomban megfigyelt rögzített génmásolatok funkcióinak voltak [16–18,21, 22,36,104–116]. Tanulságos lehet azonban a logika megfordítása és azoknak a géntípusoknak az előrejelzése, amelyek adaptációt adhatnak bizonyos környezeti körülmények között, a genomban megfigyelt gén duplikációk funkcionális repertoárja alapján.

3. Megbeszélés

A génduplikációk elméletének fejlődése a molekuláris evolúció semleges elméletét tükrözi. Az Ohno által a gén duplikációk semlegességének erős állítása [5] azt a nézetet tükrözte, hogy az összes gén duplikáció semleges. Az ezt követő elméleti modellek többsége fenntartotta, hogy a gén duplikációjának redundanciája semlegességéhez vezet. Az elmúlt években nyilvánvalóvá vált, hogy sok gén duplikáció káros a keletkezésük pillanatától kezdve [28–30,138]. Ez azonban könnyen beilleszthető a redundancián alapuló elméletekbe, amelyek a gén duplikáció hosszú távú evolúciójáról szólnak, a semlegesség gyenge állításának formájában: a rögzített gén duplikációk semlegesek. Mivel a pozitív szelekcióval rögzített gének duplikációinak frakciójára vonatkozóan nem végeztek kvantitatív, genomra kiterjedő becsléseket, a gén duplikáció evolúcióját magyarázó populációs genetikai elméletek nem építették be a modellekben a gén kópiaszámra vonatkozó szelekciót [31,32].

Jelenleg a szakirodalom azt a nézetet tükrözi, hogy a gén duplikációk semlegesebbek, mint az aminosav szubsztitúciók. Úgy gondolják, hogy az aminosav-szubsztitúciók nagy részét pozitív szelekcióval rögzítik [139], mégis a legtöbb szerző továbbra is magyarázza a gének duplikációinak eredetét és fenntartását, fenntartásuk elméleteire hivatkozva, amelyek teljes redundanciát feltételeznek, és semleges utat mutatnak a fixációhoz. Feltehetően azonban a gén duplikáció erősebb hatású mutáció, mint egy pontmutáció, ezért átlagosan mélyebb hatással kell lennie az alkalmasságra, mint egy szubsztitúció [19,20]. Ezt a kissé paradox helyzetet tükrözi a CNV-kkel foglalkozó szakirodalom, ahol a szerzők kerülik a gének duplikációjára vonatkozó létező elméletekre való hivatkozást [28–30,36,37].

A teljes genetikai redundancia gondolatának elragadása miatt a gén duplikációk klasszikus populációs genetikai és evolúciós modelljei általában nem voltak hasznosak a természetes populáció CNV leírásában (de lásd [140–142]). Talán ugyanaz a lényegtelenség sorsa vár az elméleti mezőre, amikor az ökológiai genomika elkezdi foglalkozni a stresszes környezeti viszonyokhoz való alkalmazkodás kérdésével a genom egészére kiterjedő skálán, több nem modell organizmusban. Az ilyen adaptáció modellezéséhez a szükséges elméleti modellek bonyolultabbak lehetnek, mint azok, amelyek egyszerűen a genetikai redundancia kvantitatív mértékét tartalmazzák, mivel időfüggőek is lehetnek; több esetben úgy tűnik, hogy egy stresszes állapotban adaptív gén duplikáció jótékony környezetben fitneszköltséggel jár [36,52,80,143,144].

A szekvenálási technológia költsége és hasznossága lehetővé teszi, hogy a legbonyolultabb genomok kivételével ésszerű minőségű genomszekvenciát nyerjünk. Ennek a technológiának a természetes populációkra történő alkalmazása feltárja az ökológiai alkalmazkodás új mechanizmusait. Figyelembe véve az adaptív génpéldányok rengeteg példáját, amelyek a stresszes környezetekhez való alkalmazkodás során merülnek fel, a kutatóknak a fajok újszerű vagy stresszes környezetekhez való alkalmazkodását tanulmányozó kutatóknak tanácsos megfontolniuk a közelmúltbeli génpéldányok és kópiaszámú polimorfizmusok alaposabb áttekintését. . Eközben a pozitív szelekció és a sodródás relatív szerepe a gén duplikációk rögzítésében továbbra is nyitott kérdés.

Köszönetnyilvánítás

A munkát a Plan Nacional támogatás nem támogatta. BFU2009-09271 a spanyol Tudományos és Innovációs Minisztériumtól. A szerző az Európai Molekuláris Biológiai Szervezet fiatal nyomozója és a Howard Hughes Orvosi Intézet Nemzetközi Korai Karrier Tudós.

Lábjegyzetek

Egy hozzájárulás az „Adaptáció genomikája” különlegességhez.