A glikozaminoglikán átalakítása a cukorbetegség során és az étrendi tényezők szerepe modulációjukban

Levelezés: Nandini D Chilkunda, PhD, Molekuláris Táplálkozás Tanszék, CSIR-Central Food Technológiai Kutatóintézet, Mysore 570 020, India. ni.ser.irtfc@inidnandc

Absztrakt

Alap tipp: A glikozaminoglikánok/proteoglikánok fontos polimer molekulák, amelyek fontos szerepet játszanak a sejtfiziológiában. Kóros körülmények között, mint például a cukorbetegség, köztudottan átalakulnak, ami befolyásolja a szerkezet-funkció kapcsolatukat. Ez az áttekintő cikk a különböző szövetekben történő átalakításával és étrendi tényezők általi modulációjával foglalkozik.

BEVEZETÉS

A cukorbetegség, a továbbiakban cukorbetegség, tartós hiperglikémia által jellemzett rendellenesség. Az Egészségügyi Világszervezet tanulmányai szerint a cukorbetegség 2030-ra az egyik vezető halálok lehet a világ népességében [1]. A cukorbetegség következtében bekövetkezett halálesetek körülbelül 80% -a alacsony és közepes jövedelmű országokban történt [2]. A cukorbetegség vagy a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek csökkent inzulinszekréciója (1-es típusú cukorbetegség), vagy az inzulinrezisztencia (2-es típusú cukorbetegség) következménye lehet [3]. Mindkét esetben a sejtek glükózfelvételét és ártalmatlanítását befolyásolja. Az inzulin szükséges a glükóz glikogénként történő tárolásához a májban és a vázizmokban. Az inzulinszekréció hiánya/inzulinérzékenység, a glikogenolízis és a glükoneogenezis megváltoztatása a vércukorszint későbbi növekedését eredményezi [4].

A tartós hiperglikémia hosszú távon a mikro- és makro-vaszkuláris szövődmények megnyilvánulását eredményezi. A nephropathia, a retinopathia és a neuropathia a cukorbetegség egyik súlyos másodlagos szövődménye, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a vesét, a szemet és az idegeket [5]. Mikro- és makro-vaszkuláris szövődmények esetén az extracelluláris mátrix komponensek (ECM) érintettek. Az ECM proteoglikánokból (PG) és glikoproteinekből áll. A PG-k olyan komplex polimer molekulák, amelyek magfehérjékből állnak, amelyekhez kapcsolódnak a glikozaminoglikán (GAG) láncok. Fontos szerepet játszanak a sejtnövekedés és a viselkedés különböző aspektusaiban, nemcsak támasztó szerkezetként, hanem növekedési faktorok és más jelátviteli molekulák raktáraként is. A GAG-k/PG-k szerkezet-funkció viszonyának változásai befolyásolják biológiai aktivitásaikat, és befolyásolják a szerv és a szervrendszerek működését [6].

A vércukorszint szabályozása pozitív hatással lesz a szervezet egészségére. Kezelhető gyógyszerekkel, étrenddel és mozgással, pozitív eredménnyel. Különösen az étrendről derült ki, hogy létfontosságú szerepet játszik a cukorbetegség kezelésében. Az elmúlt években, egyre nagyobb hangsúlyt fektetve a funkcionális élelmiszerekre, sok kutatási erőfeszítés irányul az új bioaktív molekulák étrendi forrásokból történő megismerésére és megfejtésére, amelyek felhasználhatók a funkcionális élelmiszerek szabásában. Ezek az ételek várhatóan növelik az általános jólétet, valamint a különböző folyamatok modulálásával gyengítik a betegség állapotát.

GAGS- SZERKEZET ÉS BIOSZINTÉZIS

A GAG-k olyan polimer molekulák, amelyek minden sejtben jelen vannak. A dátumig 4 GAG-osztály ismert, nevezetesen; hialuronsav (HA), kondroitin-szulfát/dermatán-szulfát (CS/DS), heparán-szulfát/heparin (HS/Hep) és keratán-szulfát (KS). A CS/DS és a HS/Hep egy magfehérjén szintetizálódik a xilóz-galaktóz-galaktóz-glükuronsav összekötő régió tetra-szacharidján keresztül. Ezek tartalmazzák az uronsav és az amino-cukor ismétlődő diszacharid egységeit, amelyek különbözőképpen szulfatáltak [7]. A CS/DS diszacharidjai glükuronsav/iduronsav és N-acetil-D galaktozamin, a HS/Hep diszacharidjai pedig glükuronsav/iduronsav és N-acetil-D glükózamin. A magfehérjékkel rendelkező GAG-okból álló összetett szerkezet PG-ként ismert. Van néhány kivétel: a glükuronsavból és az N-acetil-D-glükózaminból álló HA nem kapcsolódik a magfehérjékhez, és a KS nem tartalmaz uronsavat, de helyette galaktózt tartalmaz. A KS-láncok aszparaginon (N-kapcsolt) vagy szerin/treoninon (O-kapcsoltan) keresztül kapcsolódnak a magfehérjékhez [8]. A GAG-k összes osztálya, a HA kivételével, különböző szulfatált.

A HA kivételével az összes GAG-osztály bioszintézise szintetizálódik az endoplazmatikus retikulumban és a Golgiban. A HA-t azonban transzmembrán hialuronán-szintázok szintetizálják (HAS1, HAS2 és HAS3) [9]. A GAG-k bioszintézise energiaigényes folyamat. Érdekes módon az egyik diszacharid, az N-acetil-D-glükózamin szintetizálódik hexozamin bioszintetikus úton, amelyet tápanyag szenzor útnak is neveznek [10].

A GAG-k létfontosságú szerepet játszanak a sejtfiziológia különböző aspektusaiban, ami a sejtek növekedését és fejlődését eredményezi [11]. Biológiai aktivitást idézhetnek elő, ha kötődóméneket képeznek a növekedési faktorokon és más fehérjéken. A GAG-k különböző kóros körülmények között átalakulnak, ami megváltoztatja szerkezetüket és működésüket. A cukorbetegség állapotaiban a GAG szerkezetének és működésének változását figyelték meg a különböző szövetekben.

DIABETIKUS NEFROPÁTIA ÉS GAGEK

MÁJGAGEK Diabéteszben

A májban lévő mátrix PG-ket az inzulin és a zsírsavak befolyásolják. Olsson és mtsai [44] által végzett tanulmányban azt figyelték meg, hogy az inzulin és az észterezetlen zsírsavak annyira modulálják a májsejtekben a PG szintézist, hogy a PG összetételében bekövetkezett változások hatással voltak a diszlipidémiához hozzájáruló maradék B-VLDL részecskékhez való kötődésükre inzulinrezisztencia.

A CUKORBETEGSÉGEK HATÁSA AZ AORTIKUS GAGOKRA

A szív- és érrendszeri betegségek a cukorbetegség egyik fő szövődménye. Az artériás falak gazdag PG-kben vannak, és szerepet játszanak az ateroszklerózis patogenezisében, mivel képesek megkötni és csapdába ejteni az LDL-t. Egy diabéteszes majmokon végzett vizsgálat során megfigyelték, hogy a cukorbetegség az artériákban megnövekedett DS-osztályú GAG-okat eredményezett, ami pozitív korrelációban állt az ateroszklerózist elősegítő szöveti koleszterinnel [45]. Az artéria falában három fő CS/DSPG található, amelyek versikán, dekorin és biglikán [46]. Az aorta endoteliális sejtjeiben a magas glükózállapot a perlekánszint csökkenését eredményezte, ami a PG-k átalakulását jelzi [47]. A BAEC-vel kapcsolatos tanulmányok azt sugallták, hogy csökkentenék a szulfát beépülését a HSPG-kbe [48].

Az aortában a PG-k szintézisét és lebomlását a cukorbetegség következtében befolyásoló tényezőket nem vizsgálták kritikusan. A TGFβ volt az egyik olyan tényező, amely szerepet játszik a PG-szintézis változásában. Ismert, hogy hiperglikémiás körülmények között termelődik, és változásokat indukál a vaszkuláris simaizomsejtek által kiválasztott PG-kben, növelve hajlandóságukat a lipoproteinek visszatartására és megkötésére az érfalban [49].

A CUKORBETEGSÉG HATÁSA AZ ERITROCITTAGOKRA

A cukorbetegségről ismert, hogy befolyásolja az eritrocitákat azáltal, hogy fokozza aggregációjuk kötődését az endothel sejtekhez és csökkenti a deformálhatóságot [50]. A cukorbetegség a membrán lipidjeinek növekedésével és folyékonyságának változásával is összefüggésben van. Az eritrocita GAG-okról kevés jelentés készül. HS expressziót figyeltek meg a maláriás parazitával fertőzött humán eritrocitákban, amelyek nem fertőzött eritrocitákkal járultak hozzá a rozetta kialakulásához [51]. Továbbá a HS-ről azt találták, hogy közvetítője a Plasmodium falciparummal fertőzött eritrocitáknak az endoteliális sejtekhez való kötődéséhez a PfEMP DBL1α doménjén keresztül [52]. Laboratóriumunk legfrissebb eredményei kimutatták a CS/DS osztályú GAG jelenlétét a kísérletileg kiváltott diabéteszes patkányok eritrocitáiban. A cukorbeteg patkányok eritrocitáiban a CS/DS szintje megemelkedett, összehasonlítva az életkornak megfelelő, nem diabéteszes kontroll patkányokkal. Úgy tűnt, hogy közvetítik az eritrociták ECM-hez való kötődését [53]. A diabéteszes és a hiperkoleszterinémiás patkányokból izolált eritrociták nagyobb kötődést mutattak az ECM-komponensekhez, mint a diabéteszes patkányoktól izoláltak [54]. Az eritrocitákban a GAG-ok szintézisével és szabályozásával kapcsolatos további munkának képesnek kell lennie arra, hogy rávilágítson e fontos molekulák működésére.

GAGK A DIABETIKUS RETINOPÁTIABAN

CUKORBETEGEK ÉS BŐRZSEBEK

Annak ellenére, hogy a bőr gazdag GAG-ekben, nem sok munkát végeztek a cukorbetegség átalakításra gyakorolt hatásának meghatározására. Az STZ által kiváltott diabéteszes patkányok bőre csökkent GAG-tartalmat mutatott a csökkent GAG-bioszintézis eredményeként [66]. Korábban beszámoltak arról, hogy a cukorbeteg patkányok bőrében a GAG-tartalom csökkenése a keringő IGF-I szint csökkenésének, az LMW-BP-k megnövekedett plazmatartalmának és a bőr fokozott proteolitikus aktivitásának eredménye [66].

AZ étrendi tényezők szerepe a gagok modulálásában

A GAG fogyasztása állati eredetű élelmiszerek fogyasztásával is előfordulhat [75]. A test metabolikus hatásait illetően azonban nem sok munkát végeztek. A klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a GAG-k keveréke, az úgynevezett szulodexid proteinuria-t tartalmaz és javítja a diabéteszes nephropathia markereit [76]. Megfigyelték azt is, hogy a nagy molekulatömegű hialuronán orális beadása a bélhám Toll-szerű 4 receptorán keresztül szabályozza az immunrendszert [77].

Jövőbeli kilátások

Annak ellenére, hogy gyors előrelépések történtek a GAG-ok jelentőségének megfejtése tekintetében a szervezet egészségében és betegségében, többet kell tenni, különös tekintettel azok szabályozására különböző normális és kóros körülmények között. A különféle étrendi molekulák értékelése, amelyek befolyásolhatják a GAG anyagcseréjét, nagyban hozzájárulnak a terápiás alkalmazásokhoz és a funkcionális élelmiszerek kifejlesztéséhez.

Lábjegyzetek

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: A szerzők ezennel kijelentik, hogy a cikk kapcsán nincs érdekkonfliktusuk.

Nyílt hozzáférés: Ez a cikk egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet egy házon belüli szerkesztő választott ki, és amelyet külső szakértők teljes körűen felülvizsgáltak. Forgalmazása a Creative Commons Nevezési Kereskedelmi (CC BY-NC 4.0) licencnek megfelelően történik, amely lehetővé teszi másoknak, hogy ezt a művet terjesszék, remixeljék, adaptálják, nem kereskedelmi célokra építsék, és származékos műveiket különböző feltételekkel licenceljék, feltéve, hogy az eredeti művet megfelelően idézik, és felhasználása nem kereskedelmi jellegű. Lásd: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

A szakértői értékelés megkezdődött: 2015. október 9

Első döntés: 2015. november 10

Cikk a sajtóban: 2016. január 4

P- Ellenőr: Gómez-Sáez J S- Szerkesztő: Wang JL L- Szerkesztő: A E- Szerkesztő: Jiao XK